Analiza AI: Jak enzym związany z chorobą Alzheimera wybiera białka docelowe
Nowe spojrzenie na γ-sekretazę: Jak enzym selekcjonuje substraty w chorobie Alzheimera
Enzym γ-sekretaza (gamma-sekretaza) jest zdolny do przecinania ponad 150 różnych białek błonowych. Wśród nich znajduje się prekursor amyloidu, z którego powstają złogi charakterystyczne dla choroby Alzheimera, oraz białko Notch1, odgrywające istotną rolę w komunikacji międzykomórkowej i kancerogenezie. Przez długi czas nie było jednak jasne, w jaki sposób γ-sekretaza rozpoznaje swoje białka docelowe. Podczas gdy wiele proteaz identyfikuje substraty na podstawie charakterystycznych sekwencji aminokwasowych, γ-sekretaza nie posługuje się tym mechanizmem.
Zespół interdyscyplinarny z Centrum Biomedycznego Uniwersytetu Ludwika Maksymiliana w Monachium (LMU), Politechniki Monachijskiej (TUM) oraz Niemieckiego Centrum Chorób Neurodegeneracyjnych (DZNE) wyjaśnił teraz szczegóły tego mechanizmu. Badacze wykazali, że substraty enzymu posiadają złożony profil fizykochemiczny, który decyduje o ich rozpoznaniu i przecięciu.
Nowa technika uwidacznia ukryte cechy
Zespół opracował nową metodę o nazwie Comparative Physicochemical Profiling (CPP), czyli porównawcze profilowanie fizykochemiczne, która pozwala na porównywanie właściwości fizykochemicznych znanych substratów z białkami referencyjnymi i identyfikowanie charakterystycznych wzorców. W połączeniu z wyjaśnialną sztuczną inteligencją (XAI) udało się również uwidocznić cechy charakterystyczne dla substratów γ-sekretazy.
– Substraty γ-sekretazy mają specyficzny profil fizykochemiczny, obejmujący cały domenę transbłonową i sąsiednie regiony sekwencyjne – wyjaśnia prof. Harald Steiner (LMU i DZNE), który prowadził badania wspólnie z Dmitrijem Frishmanem (TUM). W szczególności w pobliżu miejsca cięcia substraty te mają potencjał do przyjmowania wydłużonej konformacji jako alternatywy dla struktury helikalnej – cechy potwierdzonej danymi eksperymentalnymi uzyskanymi z kompleksów γ-sekretazy z substratem.
– Chcieliśmy zrozumieć, co tak naprawdę definiuje substrat, a nie tylko stworzyć czarnoskrzynkową predykcję – dodaje dr Stephan Breimann, główny autor badania i współtwórca metody CPP. – Wykorzystanie wyjaśnialnej AI dało nam właśnie tę przejrzystość.
Perspektywy dla badań i zastosowań
Dzięki metodzie CPP badacze zidentyfikowali również kilka wcześniej nieznanych substratów enzymu, w tym białka odgrywające istotną rolę w regulacji układu odpornościowego oraz w procesach nowotworowych.
Autorzy publikacji są przekonani, że ich odkrycia wykraczają daleko poza γ-sekretazę. – Dostrzegamy w tym podejściu nową drogę do zrozumienia współdziałania sekwencji, struktury i funkcji również w innych proteazach czy receptorach – podsumowuje Steiner. W dłuższej perspektywie wyniki mogą przyczynić się także do opracowania związków terapeutycznych, takich jak małocząsteczkowe leki, peptydy czy przeciwciała o zwiększonej swoistości działania.
Źródło: Nature Communications, Ludwig-Maximilians-Universität München
