Astma: nowy mechanizm działania hamuje reakcję zapalną

Badacze z Universität Bonn i Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum opisali nowy mechanizm, za pomocą którego syntetyczny peptyd Pep19-2.5 ogranicza nadmierną reakcję zapalną związaną z astmą alergiczną. Cząsteczka wpływa na właściwości błon komórek odpornościowych i hamuje aktywację inflammasomu NLRP3. Efekt potwierdzono w doświadczeniach na ludzkich komórkach oraz w mysim modelu astmy wywoływanej przez alergeny roztoczy kurzu domowego. Są to jednak wyniki przedkliniczne, których nie można jeszcze bezpośrednio odnosić do leczenia pacjentów.

Inflammasom NLRP3 jako regulator zapalenia

Przewlekłe zapalenie dróg oddechowych w astmie alergicznej jest następstwem złożonych interakcji pomiędzy komórkami odpornościowymi, mediatorami zapalnymi, predyspozycjami biologicznymi i czynnikami środowiskowymi. U części chorych odporność wrodzona nadmiernie reaguje na bodźce, które same w sobie nie stanowią poważnego zagrożenia dla organizmu.

Jednym z mechanizmów uczestniczących w tej reakcji jest inflammasom NLRP3. To wewnątrzkomórkowy kompleks białkowy rozpoznający sygnały zagrożenia i uruchamiający szlaki prowadzące do powstawania mediatorów prozapalnych. Jego prawidłowa aktywność jest potrzebna do zwalczania zakażeń i reagowania na uszkodzenie tkanek. Nadmierna lub długotrwała aktywacja może jednak podtrzymywać przewlekłe zapalenie.

Z tego powodu NLRP3 jest rozpatrywany jako potencjalny cel terapeutyczny w astmie oraz innych chorobach zapalnych. Dotychczas poszukiwania inhibitorów koncentrowały się przede wszystkim na niewielkich cząsteczkach syntetycznych, które bezpośrednio wiążą się z określonym białkiem. Nowe badanie wskazuje, że aktywność inflammasomu można modyfikować również poprzez wpływ na środowisko lipidowe komórki.

Peptyd zmienia właściwości błony komórkowej

Zespół Forschungszentrum Borstel, Leibniz Lungenzentrum i Universität Bonn, współpracujący z Universitätsklinikum Bonn, Universität Graz oraz Queen’s University Belfast, skoncentrował się na peptydzie Pep19-2.5.

Jest to syntetyczny peptyd aktywny błonowo, znany również pod nazwą Aspidasept. Pierwotnie rozwijano go z myślą o neutralizowaniu składników błon drobnoustrojów i wykorzystaniu w leczeniu zakażeń ogólnoustrojowych, w tym sepsy, a także zakażeń skóry i tkanek miękkich.

Badacze wykazali, że Pep19-2.5 może wiązać się również z błonami ludzkich komórek odpornościowych. Ma to znaczenie, ponieważ jeden z istotnych etapów prowadzących do aktywacji inflammasomu NLRP3 zachodzi w obrębie wewnętrznych struktur błonowych komórki, szczególnie sieci trans-Golgiego.

Peptyd wiąże się z określonym lipidem znacznikowym i zmienia właściwości lipidów znajdujących się w jego bezpośrednim otoczeniu. W konsekwencji zaburzone zostaje przekazywanie sygnału niezbędnego do pełnej aktywacji inflammasomu. Mechanizm ten działa jeszcze przed utworzeniem aktywnego kompleksu zapalnego.

Nie jest to zatem klasyczny mechanizm „klucza i zamka”, w którym lek bezpośrednio blokuje jedno białko. Pep19-2.5 modyfikuje środowisko błonowe, od którego zależy prawidłowa organizacja szlaku zapalnego.

Badania na ludzkich komórkach odpornościowych

Działanie peptydu analizowano w liniach komórkowych oraz pierwotnych ludzkich komórkach odpornościowych, między innymi monocytach i makrofagach. Komórki te odgrywają ważną rolę w odporności wrodzonej, rozpoznawaniu zagrożeń i regulowaniu reakcji zapalnej w płucach.

Naukowcy aktywowali inflammasom za pomocą substancji uruchamiającej wewnątrzkomórkowy szlak zapalny, a następnie oceniali, na którym etapie działa Pep19-2.5. Wykorzystując metody biofizyczne, modele błon komórkowych i żywe komórki, zidentyfikowali lipidową strukturę będącą celem peptydu.

Oddziaływanie Pep19-2.5 z lipidami błonowymi hamowało aktywację NLRP3 i prowadziło do zmniejszenia uwalniania mediatorów prozapalnych. Podobny efekt uzyskano nie tylko po zastosowaniu modelowego aktywatora laboratoryjnego, lecz także podczas doświadczeń z ekstraktem roztoczy kurzu domowego.

Roztocze są jednym z najważniejszych źródeł alergenów wziewnych. U osób uczulonych mogą wywoływać reakcję zapalną w drogach oddechowych i uczestniczyć w powstawaniu lub nasilaniu objawów astmy alergicznej.

Zmniejszenie zapalenia w modelu astmy

W kolejnym etapie badania działanie Pep19-2.5 oceniono w mysim modelu astmy indukowanej alergenami roztoczy kurzu domowego. Peptyd podawano przez drogi oddechowe w postaci preparatu donosowego.

Leczenie ograniczało aktywację inflammasomu NLRP3 i zmniejszało uwalnianie mediatorów prozapalnych. U zwierząt otrzymujących peptyd zaobserwowano również słabszą reakcję zapalną w drogach oddechowych oraz poprawę czynności płuc.

Wyniki wskazują, że zmiana organizacji lipidów błonowych może przełożyć się na ograniczenie zapalenia i mierzalny efekt fizjologiczny. Potwierdza to, że błony komórek odpornościowych nie są jedynie bierną barierą, lecz aktywnie uczestniczą w regulowaniu odpowiedzi immunologicznej.

Nowy kierunek badań, ale jeszcze nie terapia

Odkryty mechanizm może mieć znaczenie nie tylko w astmie alergicznej. Nadmierną aktywację inflammasomu NLRP3 opisuje się również w innych przewlekłych chorobach zapalnych, w tym w części chorób układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniach neurozapalnych i nieswoistych chorobach zapalnych jelit.

Pep19-2.5 może zatem reprezentować nową grupę potencjalnych inhibitorów NLRP3, działających nie przez bezpośrednie zablokowanie jednego białka, lecz poprzez modyfikację właściwości błony komórkowej. Dla nowo opisanej funkcji peptydu jako inhibitora inflammasomu złożono zgłoszenie patentowe.

Jednocześnie należy podkreślić, że badanie miało charakter przedkliniczny. Obejmowało doświadczenia na komórkach oraz model zwierzęcy, ale nie pacjentów z astmą. Nie wiadomo jeszcze, czy peptyd będzie skuteczny i bezpieczny u ludzi, jaka dawka okaże się optymalna ani czy jego działanie utrzyma się podczas długotrwałego stosowania.

Konieczne będzie również sprawdzenie selektywności mechanizmu. Lipidy błonowe uczestniczą w wielu podstawowych procesach komórkowych, dlatego przyszłe badania powinny wykazać, czy Pep19-2.5 może hamować pożądany szlak zapalny bez zaburzania innych funkcji komórek odpornościowych.

Przedstawione wyniki nie oznaczają więc pojawienia się nowego leku na astmę. Wskazują jednak kierunek badań, w którym regulowanie właściwości błon komórek odpornościowych może zostać wykorzystane do ograniczania nadmiernej aktywności inflammasomu NLRP3.

Źródło: Advanced Science, „Membrane-Active Peptide Protects Against Inflammation by Targeting NLRP3 Activation at the Trans-Golgi Network”.
DOI: https://doi.org/10.1002/advs.76587
Tekst przygotowany przez redakcję OddechZycia.pl.