Rak prostaty pozostaje jednym z największych wyzwań zdrowotnych na świecie, zajmując drugie miejsce pod względem częstości diagnozowania u mężczyzn. Chociaż terapia deprywacji androgenów przynosi dobre rezultaty w początkowych stadiach choroby, zaawansowane postaci, takie jak rak prostaty oporny na kastrację, stawiają istotne wyzwania ze względu na ograniczoną skuteczność dostępnych metod leczenia. Dotychczasowe terapie, w tym inhibitory szlaku receptorów androgenowych (AR) i taksany, cechuje ograniczona skuteczność, a stosowanie cisplatyny – popularnego leku przeciwnowotworowego – wiąże się z istotnymi skutkami ubocznymi, w tym nefrotoksycznością.
Badacze z Shibaura Institute of Technology (SIT) w Japonii, pod kierunkiem dr. Yoshihisy Hiroty, oraz z Suzuka University of Medical Science, prowadzeni przez prof. Seijiego Komedę, przedstawili obiecujące wyniki dotyczące nowego kompleksu platynowego 5-H-Y. Opublikowane w listopadzie 2024 r. w czasopiśmie Inorganic Chemistry, wyniki wskazują na silne działanie przeciwnowotworowe oraz niską toksyczność tego związku w modelach preklinicznych.
Charakterystyka kompleksu 5-H-Y
Nowy związek, oznaczony jako 5-H-Y ([{cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N2,N3)](ClO4)2), jest dwujądrowym kompleksem platynowym, charakteryzującym się wysoką rozpuszczalnością w wodzie. W przeciwieństwie do cisplatyny, której działanie opiera się na wiązaniu z DNA, 5-H-Y wpływa także na szlak sygnalizacyjny receptora androgenowego (AR), kluczowy dla proliferacji komórek raka prostaty.
„Cisplatyna wykazuje silne działanie przeciwnowotworowe poprzez wiązanie z DNA, ale jej toksyczność dla zdrowych komórek ogranicza zastosowanie kliniczne. Nasze dane wskazują, że kompleksy azolato-bridged mogą hamować sygnalizację AR, co ma kluczowe znaczenie dla wzrostu raka prostaty, przy jednoczesnym ograniczeniu toksyczności,” wyjaśnia dr Hirota.
Metodyka badawcza
Zespół przeprowadził analizy na komórkach raka prostaty linii LNCaP, wykorzystując kompleksy azolato-bridged, cisplatynę oraz antagonistę AR KW-365. W badaniach oceniono m.in. żywotność komórek, ekspresję genów, analizę białek, a także zastosowano barwienie immunofluorescencyjne w celu wizualizacji ekspresji receptora androgenowego. Dodatkowo badano indukcję apoptozy, rozkład cyklu komórkowego oraz akumulację kompleksu platynowego w jądrze komórkowym.
Kluczowe wyniki
- Wyższa skuteczność przeciwnowotworowa: 5-H-Y wykazał silniejsze działanie cytotoksyczne niż cisplatyna, przy niskim stężeniu hamującym (IC50) dla komórek stymulowanych dihydrotestosteronem (DHT).
- Hamowanie genów zależnych od AR: Związek skutecznie obniżał ekspresję genów PSA i TMPRSS2, charakterystycznych dla komórek raka prostaty.
- Indukcja apoptozy: 5-H-Y powodował fragmentację chromatyny, co potwierdzono metodą immunofluorescencji, oraz zatrzymywał cykl komórkowy w fazach G2/M i sub-G1.
- Niska toksyczność: Badania in vivo wykazały niższą toksyczność ostrej w porównaniu z innymi kompleksami platynowymi.
Mechanizm działania
5-H-Y oddziałuje zarówno z receptorami androgenowymi, jak i z DNA poprzez wiązania kowalencyjne i niekowalencyjne. Prowadzi to do zmian konformacyjnych receptora AR, co potencjalnie zakłóca jego funkcję. Dzięki wielotorowemu mechanizmowi działania, 5-H-Y wyróżnia się na tle cisplatyny, która koncentruje się głównie na wiązaniu z DNA.
Znaczenie kliniczne
Nowe kompleksy azolato-bridged, takie jak 5-H-Y, mogą stanowić przełom w leczeniu zaawansowanego raka prostaty. Dzięki wielowymiarowemu mechanizmowi działania i ograniczonej toksyczności mogą nie tylko skuteczniej hamować progresję nowotworu, ale także poprawiać jakość życia pacjentów.
„Te kompleksy mają potencjał do rozszerzenia możliwości terapeutycznych w leczeniu zaawansowanego raka prostaty, szczególnie u pacjentów opornych na dotychczasowe terapie,” podsumowuje dr Hirota.
Kompleks 5-H-Y, dzięki swojej skuteczności i niskiej toksyczności, otwiera nowe perspektywy w terapii nowotworów opornych na konwencjonalne leczenie. Wyniki te stanowią podstawę do dalszych badań, które mogą prowadzić do rozwoju nowej generacji leków przeciwnowotworowych opartych na platynie.
Źródło: Shibaura Institute of Technology
DOI: https://doi.org/10.1021/acs.inorgchem.4c01093
