Beta-HPV jako bezpośredni czynnik sprawczy raka skóry u pacjentów z niedoborem odporności

Naukowcy z Narodowego Instytutu Zdrowia (NIH) w Stanach Zjednoczonych po raz pierwszy wykazali, że typ wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV), powszechnie występujący na skórze, może bezpośrednio wywoływać raka skóry – raka kolczystokomórkowego skóry (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) – u osób z upośledzoną funkcją komórek odpornościowych. cSCC jest jednym z najczęstszych nowotworów w USA i na świecie. Dotąd uważano, że HPV jedynie ułatwia akumulację mutacji DNA wywoływanych promieniowaniem ultrafioletowym (UV), będącym głównym czynnikiem sprawczym tej choroby. Wyniki badania opublikowano w „The New England Journal of Medicine”.

„To odkrycie może całkowicie zmienić nasze rozumienie rozwoju cSCC, a w konsekwencji także podejścia terapeutycznego u pacjentów z zaburzeniami odporności,” powiedział dr Andrea Lisco z Narodowego Instytutu Alergii i Chorób Zakaźnych (NIAID). „Sugeruje to, że istnieje więcej osób z agresywną postacią cSCC i defektem immunologicznym, które mogłyby odnieść korzyść z terapii ukierunkowanych na układ odpornościowy.”

HPV występuje w wielu typach, z których każdy wykazuje tropizm do określonych tkanek. Typy beta-HPV, spotykane głównie na skórze, są zazwyczaj uznawane za niepatogenne elementy mikrobiomu skóry, które nie integrują się z DNA komórek. Dla kontrastu, typy alfa-HPV znane są z integracji z DNA komórek nabłonkowych błon śluzowych i bezpośredniego wywoływania nowotworów narządów płciowych, odbytu, głowy i szyi.

Zespół NIH dokonał odkrycia podczas leczenia 34-letniej kobiety z nawracającym cSCC czoła, która przeszła wiele zabiegów chirurgicznych i immunoterapię, bez trwałego efektu. Lokalni lekarze podejrzewali u niej dziedziczny defekt naprawy DNA uszkodzonego przez UV oraz upośledzenie funkcji limfocytów T. cSCC był jednym z wielu nasilających się schorzeń związanych z infekcją HPV u tej pacjentki.

Dzięki zaawansowanej analizie genetycznej naukowcy z NIH odkryli, że beta-HPV zintegrował się z DNA komórkowym guza i intensywnie produkował białka wirusowe. To obalało dotychczasową teorię, zgodnie z którą beta-HPV jedynie wspomaga rozwój raka, bez integracji z genomem i bez wpływu na jego utrzymanie. Analiza wykazała, że komórki pacjentki były zdolne do skutecznej naprawy uszkodzeń DNA powodowanych przez promieniowanie UV, co sugeruje, że wirus samodzielnie wywołał nowotwór.

Aby zrozumieć, jak doszło do nietypowej integracji beta-HPV z DNA komórek skóry i jego niekontrolowanej replikacji, zespół przeanalizował odziedziczony defekt immunologiczny pacjentki. Stwierdzono, że mutacje genetyczne silnie zaburzały aktywację limfocytów T w odpowiedzi na infekcję beta-HPV. To potwierdziło, że defekt odporności był bezpośrednią przyczyną nasilających się schorzeń HPV-zależnych, w tym raka cSCC.

Na tej podstawie opracowano spersonalizowany plan leczenia z wykorzystaniem przeszczepu komórek macierzystych w celu zastąpienia uszkodzonych limfocytów T zdrowymi. Ze względu na wcześniejsze upośledzenie odporności, procedura była obarczona wysokim ryzykiem, jednak przeszczep odbył się bez powikłań. Po jego zakończeniu wszystkie schorzenia związane z HPV, w tym nawracający cSCC, ustąpiły i nie powróciły przez ponad trzy lata obserwacji. Potwierdziło to, że odziedziczony defekt odpornościowy uniemożliwiał kontrolowanie infekcji beta-HPV, umożliwiając wirusowi bezpośrednie wywoływanie i podtrzymywanie cSCC.

„To odkrycie i pozytywny wynik leczenia nie byłyby możliwe bez współpracy wirusologów, immunologów, onkologów i specjalistów transplantacyjnych pod jednym dachem NIH Clinical Center,” powiedział dr Lisco.

Według autorów publikacji, ich odkrycie sugeruje, że inne osoby z defektem odpowiedzi limfocytów T mogą również być narażone na nowotwory wywoływane bezpośrednio przez beta-HPV.

NIAID prowadzi i wspiera badania nad chorobami zakaźnymi i immunologicznymi, dążąc do opracowania lepszych metod ich zapobiegania, diagnozowania i leczenia.

Źródło: The New England Journal of Medicine, Squamous cell carcinoma resolution by restoration of T-cell receptor signaling
DOI: 10.1056/NEJMoa2502114