Białko BVRA pełni nieoczekiwaną podwójną rolę w ochronie mózgu przed uszkodzeniami wywołanymi stresem oksydacyjnym

Nowe badania zespołu Johns Hopkins Medicine wykazały, że enzym biliverdin reductase A (BVRA) pełni bezpośrednią, ochronną funkcję wobec neuronów narażonych na stres oksydacyjny – i to niezależnie od swojej klasycznej roli w przekształcaniu biliwerdyny w bilirubinę.

W eksperymentach na genetycznie modyfikowanych myszach naukowcy udowodnili, że BVRA chroni komórki nerwowe poprzez modulację innego kluczowego białka regulacyjnego, NRF2, które kontroluje ekspresję białek ochronnych i enzymów antyoksydacyjnych. Stres oksydacyjny jest charakterystyczną cechą wielu chorób neurodegeneracyjnych, w tym choroby Alzheimera.

Badanie ukazało się 30 września w Proceedings of the National Academy of Sciences i zostało sfinansowane przez National Institutes of Health.

BVRA jako element kluczowej osi ochrony komórkowej

„Nasze analizy wskazują BVRA jako istotny element odpowiedzi komórkowej, o znaczeniu dla starzenia, funkcji poznawczych i procesów neurodegeneracyjnych” – powiedziała Bindu Paul, M.S., Ph.D., profesor nadzwyczajny farmakologii, psychiatrii i neurobiologii w Johns Hopkins University School of Medicine, główna autorka badania.

Współautor korespondencyjny, Solomon H. Snyder, M.D., podkreślił, że BVRA może stać się celem terapeutycznym spowalniającym rozwój chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera.

Najbardziej znanym efektem działania BVRA jest produkcja bilirubiny – związku o silnych właściwościach antyoksydacyjnych. Poprzednie badania NIH i Johns Hopkins, opublikowane m.in. w Cell Chemical Biology i Science, wykazały antyoksydacyjne działanie bilirubiny w mózgu oraz jej ochronny wpływ w modelach malarii. Nowa praca pokazuje jednak, że BVRA ma także inne, fundamentalne znaczenie wykraczające poza metabolizm barwników.

Dowody z modeli genetycznych: BVRA i NRF2 działają wspólnie

W pierwszej fazie badania naukowcy stworzyli myszy pozbawione genów kodujących zarówno BVRA, jak i NRF2. Żadne z tych zwierząt nie przeżyło, co wskazuje, że oba białka współtworzą krytyczny dla przeżycia szlak ochronny.

Następnie w myszach pozbawionych jedynie BVRA stwierdzono zaburzenia funkcji NRF2 i zmniejszoną ekspresję genów odpowiedzialnych za antyoksydację. W hodowlach komórkowych potwierdzono fizyczne oddziaływanie BVRA z NRF2, a także regulację wspólnych genów biorących udział w:

• transporcie tlenu
• sygnalizacji immunologicznej
• prawidłowym działaniu mitochondriów

Co istotne, działanie ochronne BVRA wobec NRF2 nie wymaga produkcji bilirubiny. Mutanty BVRA pozbawione zdolności wytwarzania bilirubiny nadal wiązały NRF2 i zabezpieczały neurony w modelach mysich – co podkreśla niekanoniczną, lecz kluczową funkcję tego białka.

„BVRA to znacznie więcej niż enzym metabolizujący biliwerdynę – to integrator procesów, które chronią neurony przed uszkodzeniem” – podkreślił pierwszy autor pracy, Chirag Vasavda, M.D., Ph.D., obecnie lekarz w Harvard Medical School i Massachusetts General Hospital.

Znaczenie dla neuronów, starzenia i przyszłych terapii

Współautorka Ruchita Kothari zwróciła uwagę, że te wyniki ukazują długoterminową wartość badań mechanistycznych, które mogą otworzyć nowe kierunki terapeutyczne.

„Zidentyfikowaliśmy istotną, niekanoniczną funkcję BVRA regulującą sygnalizację neuronalną, którą w przyszłości można będzie wykorzystać klinicznie” – dodała Paul.

Kolejnym etapem badań będzie ocena zaburzeń osi BVRA–NRF2 w modelach mysich choroby Alzheimera.

Wieloośrodkowa współpraca naukowa

Projekt był efektem wieloletniej współpracy naukowców z licznych ośrodków, w tym Johns Hopkins University School of Medicine, Medical University of South Carolina, Baylor College of Medicine, Case Western Reserve University School of Medicine, National Institutes of Health oraz Sapienza University of Rome.

„Nasze badania potwierdzają siłę multidyscyplinarnej współpracy, finansowanej długofalowo z różnych źródeł, aby móc rozwiązywać złożone problemy biologiczne” – podsumowała Paul.

Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences, Biliverdin reductase A is a major determinant of protective NRF2 signaling
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2513120122