CD19 CAR-T w ciężkim RZS: pierwsze wyniki badania fazy 1
W pierwszej fazie badania COMPARE aktywność choroby zmniejszyła się u wszystkich sześciu leczonych pacjentów, a u połowy utrzymywała się remisja bez leków przeciw RZS.
Terapia limfocytami T z chimerycznym receptorem antygenowym skierowanym przeciw CD19 (CD19 CAR-T), stosowana dotąd przede wszystkim w leczeniu nowotworów hematologicznych, została oceniona u sześciu pacjentów z wyjątkowo ciężkim, opornym na leczenie seropozytywnym reumatoidalnym zapaleniem stawów. W pierwszej fazie badania COMPARE aktywność choroby wyraźnie zmniejszyła się u wszystkich uczestników, a u trzech podczas obserwacji utrzymywała się remisja bez konieczności przyjmowania leków przeciw RZS. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Nature Medicine.
W artykule:
- Dlaczego terapię CAR-T zastosowano w reumatoidalnym zapaleniu stawów
- Jak działa terapia CD19 CAR-T
- Kogo włączono do pierwszej fazy badania COMPARE
- Jakie efekty kliniczne i immunologiczne zaobserwowano
- Jak oceniono bezpieczeństwo leczenia
- Dlaczego terapia nadal pozostaje metodą eksperymentalną
CAR-T w ciężkim, opornym na leczenie reumatoidalnym zapaleniu stawów
Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną, w której układ odpornościowy atakuje własne struktury stawowe. Następstwem są nawracające procesy zapalne, obrzęk stawów i ból, a w miarę postępu choroby może dochodzić do trwałego uszkodzenia stawów.
Dostępne obecnie metody leczenia pozwalają u wielu pacjentów skutecznie kontrolować proces zapalny, jednak nie prowadzą do definitywnego usunięcia mechanizmu odpowiedzialnego za chorobę. Pacjenci wymagają więc długotrwałego stosowania leków przeciwzapalnych i terapii wpływających na funkcjonowanie układu odpornościowego.
Szczególnym problemem klinicznym pozostaje grupa chorych, u których kolejne nowoczesne strategie terapeutyczne nie pozwalają osiągnąć odpowiedniej odpowiedzi. W takim przypadku mówi się o chorobie opornej na leczenie. Dla pacjentów oznacza to utrzymywanie się bólu, ograniczenie ruchomości oraz istotne pogorszenie jakości życia pomimo stosowania kolejnych terapii.
Badacze z Charité – Universitätsmedizin Berlin zwrócili uwagę na możliwość istnienia głębiej położonych rezerwuarów limfocytów B podtrzymujących proces chorobowy. Jak wyjaśniał prof. David Simon, za utrzymywanie się choroby mogą odpowiadać m.in. komórki pamięci adaptacyjnego układu odpornościowego pozostające w węzłach chłonnych, szpiku kostnym lub tkankach stawowych. Mogą one produkować szkodliwe autoprzeciwciała skierowane przeciw własnym tkankom i ponownie uruchamiać proces zapalny.
Na tej podstawie zespół kierowany przez badaczy z Charité postanowił sprawdzić, czy zmodyfikowane genetycznie limfocyty T mogą dotrzeć także do takich rezerwuarów, wyeliminować odpowiedzialne za chorobę limfocyty B oraz doprowadzić do możliwie głębokiego „zresetowania” patologicznej pamięci immunologicznej.
Jak działa terapia CD19 CAR-T?
Technologia CAR-T została pierwotnie opracowana na potrzeby leczenia chorób nowotworowych. W terapii tej własne limfocyty T pacjenta są pobierane z krwi, a następnie modyfikowane genetycznie w laboratorium w taki sposób, aby potrafiły rozpoznawać określony cel znajdujący się na powierzchni komórek.
W przypadku terapii zastosowanej u chorych na RZS celem jest CD19 – cząsteczka powierzchniowa występująca na wielu limfocytach B. Zmodyfikowane limfocyty T zostają wyposażone w chimeryczny receptor antygenowy, czyli CAR, który umożliwia im rozpoznanie CD19 i eliminowanie komórek posiadających ten marker.
Od pobrania limfocytów do pojedynczego wlewu
Najpierw z krwi pacjenta pobierane są limfocyty T. Następnie w laboratorium wprowadza się do nich modyfikację pozwalającą na wytworzenie receptora CAR skierowanego przeciw CD19.
Przed ponownym podaniem komórek pacjent przechodzi krótki cykl chemioterapii przygotowującej. Jej zadaniem jest czasowe zmniejszenie liczby określonych komórek odpornościowych i stworzenie warunków umożliwiających podanym limfocytom CAR-T namnażanie się oraz skuteczne działanie.
Zmodyfikowane komórki są następnie podawane w pojedynczej infuzji. Po powrocie do organizmu wyszukują komórki posiadające CD19 i je eliminują. Oznacza to czasowe usunięcie populacji CD19-dodatnich limfocytów B, w tym potencjalnie również komórek związanych z podtrzymywaniem autoimmunologicznego procesu chorobowego.
Założeniem badaczy nie było zatem jedynie okresowe zahamowanie stanu zapalnego, ale głębsza ingerencja w patologicznie ukształtowaną pamięć układu odpornościowego.
Pierwsza faza badania COMPARE objęła sześciu pacjentów
Do pierwszej części badania COMPARE, określanego przez autorów jako pierwsze badanie kliniczne tego rodzaju dotyczące terapii CD19 CAR-T w RZS, zakwalifikowano sześć osób z wyjątkowo ciężką postacią choroby.
Były to trzy kobiety i trzech mężczyzn w wieku od 31 do 69 lat. W ciągu wcześniejszych dziesięciu lat pacjenci otrzymywali nawet do ośmiu terapii celowanych lub biologicznych. Żadna z zastosowanych wcześniej metod nie zapewniła wystarczającej kontroli choroby.
Jednym z głównych pytań badawczych było ustalenie, czy limfocyty CAR-T będą w stanie dotrzeć do limfocytów B związanych z procesem chorobowym również w obrębie stawów oraz głębszych rezerwuarów tkankowych. Równocześnie oceniano bezpieczeństwo nowej strategii.
Wyraźne zmniejszenie aktywności choroby u wszystkich sześciu uczestników
Według zespołu badawczego pierwsze wyniki są zachęcające. Aktywność choroby wyraźnie zmniejszyła się u wszystkich sześciu leczonych osób.
Okres obserwacji wynosił do jednego roku. U trzech pacjentów stwierdzono trwałą remisję, która utrzymywała się bez przyjmowania leków stosowanych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Autorzy zwracają uwagę, że dotyczyło to osób, u których wcześniej dostępne terapie nie pozwalały odpowiednio kontrolować objawów choroby.
Eliminacja limfocytów B również z głębszych rezerwuarów
Efekt terapii nie ograniczał się według badaczy do przejściowego zmniejszenia zapalenia w stawach. Zmodyfikowane komórki odpornościowe docierały również do populacji limfocytów B znajdujących się w głębszych rezerwuarach, takich jak szpik kostny, węzły chłonne i tkanka stawowa.
Podczas regularnych wizyt kontrolnych prowadzonych w ciągu kolejnych 12 miesięcy obserwowano ponadto wyraźne zmniejszenie stężenia autoprzeciwciał charakterystycznych dla reumatoidalnego zapalenia stawów.
Po odbudowie układu limfocytów B dominowały komórki naiwne
Po ponownym odtworzeniu populacji limfocytów B dominowały komórki naiwne, czyli takie, które nie były jeszcze ukształtowane przez wcześniejszy proces chorobowy. Limfocyty B skierowane przeciw własnym tkankom, wykrywane przed terapią, po leczeniu nie były już identyfikowane u niemal wszystkich uczestników.
Zdaniem zespołu może to wskazywać, że zastosowana terapia wpływa nie tylko na aktualnie aktywny proces zapalny, ale może również ingerować w patologiczną pamięć immunologiczną odpowiedzialną za nawroty choroby.
Jednocześnie pozostawały wykrywalne ochronne przeciwciała powstałe po wcześniejszych szczepieniach, m.in. przeciw ospie wietrznej czy tężcowi. Według badaczy sugeruje to, że pomimo głębokiej deplecji limfocytów B istotna część ochronnej pamięci przeciwciał może zostać zachowana. Długoterminowy wpływ terapii na układ odpornościowy wymaga jednak dalszych badań.
Łagodny lub umiarkowany zespół uwalniania cytokin u uczestników badania
Wszyscy uczestnicy po otrzymaniu limfocytów CD19 CAR-T doświadczyli przejściowego zespołu uwalniania cytokin (CRS) o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Według dr Marie Luise Hütter-Krönke zdarzenia te można było skutecznie opanować.
W analizowanej grupie nie stwierdzono ciężkich powikłań neurologicznych ani innych poważnych zdarzeń niepożądanych. Zakażenia występowały rzadko.
Dane te autorzy oceniają jako zachęcające, jednak liczba leczonych osób była bardzo niewielka, a obserwacja nie zapewnia jeszcze informacji o odległych następstwach ingerencji w układ odpornościowy.
Terapia pozostaje eksperymentalna
Mimo obserwowanych efektów CD19 CAR-T w reumatoidalnym zapaleniu stawów nadal jest terapią eksperymentalną. Nie ma obecnie długoterminowych danych pozwalających ocenić trwałość efektu i późne następstwa leczenia.
Odpowiedź na terapię nie była również jednakowa u wszystkich uczestników. Nie każdy pacjent osiągnął pełną odpowiedź, a u jednej osoby po początkowym okresie remisji bez leków doszło do ponownego pojawienia się choroby.
Dlatego wyniki pierwszych sześciu przypadków nie pozwalają jeszcze traktować CAR-T jako standardowej alternatywy dla dostępnego leczenia RZS. Badanie ma przede wszystkim dostarczyć danych pozwalających ocenić, czy koncepcja głębokiego „resetowania” patologicznej odpowiedzi limfocytów B jest skuteczna i wystarczająco bezpieczna.
Dziesięciu kolejnych pacjentów w drugiej części badania
W drugiej fazie COMPARE ma uczestniczyć dziesięciu kolejnych pacjentów. Badacze zamierzają porównać nową strategię z lekiem już zatwierdzonym do leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów, który również oddziałuje na limfocyty B.
Celem jest ustalenie, czy CAR-T może zapewnić silniejszy i bardziej długotrwały efekt oraz czy rzeczywiście prowadzi do głębszego zresetowania nieprawidłowej pamięci immunologicznej.
Dopiero potwierdzenie wyników w tej oraz kolejnych, większych próbach klinicznych pozwoli ocenić, czy metoda może w przyszłości znaleźć miejsce w leczeniu wybranych pacjentów z ciężkim RZS, którzy nie odpowiadają na dostępne obecnie strategie terapeutyczne.
Autorzy i ośrodki badawcze
W publikacji opisującej wyniki pierwszej fazy badania wśród autorów wymieniono m.in. F.N. Albacha, M.C. Rehm, M.L. Hütter-Krönke i T.H. Le. W materiale prasowym jako badaczy odpowiedzialnych za opracowanie koncepcji badania wskazano prof. Davida Simona i prof. Gerharda Krönke.
W realizacji pierwszej części badania uczestniczyli naukowcy z Department of Rheumatology and Clinical Immunology oraz Department of Hematology, Oncology and Cancer Immunology at Campus Benjamin Franklin w Charité – Universitätsmedizin Berlin, a także z Cluster of Excellence ImmunoPreCept, German Rheumatology Research Center (DRFZ), a Leibniz Institute oraz Fraunhofer Institute for Translational Medicine and Pharmacology ITMP.
Badanie zostało zainicjowane i zaprojektowane w Charité. Wsparcia udzieliła również firma Kyverna Therapeutics. Zgodnie z informacją przekazaną w materiale prasowym przedsiębiorstwo nie miało wpływu na projekt badania, gromadzenie i analizę danych ani sposób przedstawienia wyników.
Publikacja naukowa: Albach FN, Rehm MC, Hütter-Krönke ML, Le TH et al. CD19 CAR-T cell therapy for treatment-refractory seropositive rheumatoid arthritis: a Phase 1 trial. Nature Medicine, 27 sierpnia 2026 r.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-026-04603-3
