CDK na celowniku onkologii: nowe strategie ingerujące w transkrypcję genów

Kinazy zależne od cyklin (CDK) uczestniczą w kontroli ekspresji genów i podziałów komórkowych, dlatego coraz większe zainteresowanie budzi możliwość wykorzystania ich jako celów terapii przeciwnowotworowych. Prof. Matthias Geyer z Universitätsklinikum Bonn i Universität Bonn oraz prof. Robert P. Fisher z Icahn School of Medicine at Mount Sinai w Nowym Jorku podsumowali aktualny stan badań nad regulacją transkrypcji przez CDK oraz perspektywami rozwoju leków ingerujących w te mechanizmy. Ich przegląd został opublikowany w „Nature Reviews Drug Discovery”.

W artykule:

• dlaczego kinazy zależne od cyklin stały się celem badań nad terapiami przeciwnowotworowymi,
• jak CDK uczestniczą w regulacji RNA polimerazy II i ekspresji genów,
• na czym polega koncepcja selektywnego hamowania programów niezbędnych komórkom nowotworowym,
• jaką rolę odgrywają obecnie inhibitory CDK4 i CDK6,
• jakie możliwości wiążą się z PROTAC i klejami molekularnymi,
• dlaczego precyzja działania pozostaje jednym z głównych wyzwań w rozwoju nowych leków.

Kinazy zależne od cyklin jako cel terapii przeciwnowotworowych

Choroby nowotworowe są drugą najczęstszą przyczyną zgonów w Niemczech. Poszukiwanie nowych metod leczenia, które mogłyby ingerować w niekontrolowany wzrost komórek nowotworowych, skierowało uwagę badaczy między innymi na kinazy zależne od cyklin (ang. cyclin-dependent kinases, CDK). Jest to rodzina enzymów odgrywających ważną rolę zarówno w odczytywaniu informacji genetycznej, jak i w podziale komórkowym.

Aktualny stan wiedzy dotyczący CDK regulujących transkrypcję oraz możliwości wykorzystania tych enzymów w leczeniu nowotworów podsumowali prof. Matthias Geyer z Universitätsklinikum Bonn i Universität Bonn oraz prof. Robert P. Fisher z Icahn School of Medicine at Mount Sinai w Nowym Jorku. Opracowany przez nich przegląd został opublikowany w czasopiśmie „Nature Reviews Drug Discovery”.

Zaburzenia ekspresji genów w rozwoju nowotworów

Powstawaniu nowotworów często towarzyszą zmiany ekspresji genów, czyli procesu umożliwiającego wykorzystanie informacji zapisanej w materiale genetycznym komórki. Jednym z centralnych elementów tego procesu jest RNA polimeraza II (RNAPII), która odpowiada za przepisywanie informacji zapisanej w DNA na informacyjny RNA (mRNA). Powstały mRNA służy następnie jako matryca wykorzystywana podczas syntezy białek.

Aktywność RNA polimerazy II podlega ścisłej regulacji. Dzięki temu poszczególne komórki organizmu mogą wytwarzać białka potrzebne do realizacji swoich określonych funkcji. Jeżeli mechanizmy odpowiedzialne za kontrolę tego procesu przestają działać w sposób skoordynowany, komórki mogą ulegać transformacji nowotworowej.

Jak CDK kontrolują aktywność genów?

Kinazy zależne od cyklin wpływają na aktywność genów między innymi poprzez oddziaływanie na RNA polimerazę II oraz ogólne czynniki transkrypcyjne. Mechanizm ten obejmuje przyłączanie grup fosforanowych do określonych białek uczestniczących w procesie transkrypcji.

Hamowanie poszczególnych CDK może prowadzić do zmniejszenia ekspresji genów, a jednocześnie zaburzać przetwarzanie powstającego mRNA. Z tego względu CDK uczestniczące w regulacji transkrypcji są coraz częściej rozpatrywane jako potencjalne punkty uchwytu nowych terapii przeciwnowotworowych.

Selektywne hamowanie programów niezbędnych komórkom nowotworowym

Komórki nowotworowe mogą być szczególnie silnie uzależnione od określonych programów genetycznych zapewniających im wzrost i przeżycie. Rozwijane strategie terapeutyczne mają wykorzystywać właśnie tę zależność.

Nowe związki mogą być projektowane w taki sposób, aby blokować określone CDK napędzające nieprawidłowe programy ekspresji genów. Według autorów przeglądu takie podejście może pozwolić na silniejsze oddziaływanie na komórki nowotworowe niż na zdrowe tkanki.

Autorzy wskazują na potencjał takich strategii między innymi w przypadku agresywnych nowotworów, w tym białaczek oraz nowotworów piersi, płuca i jajnika.

Inhibitory CDK4 i CDK6 są już wykorzystywane w leczeniu raka piersi

Część leków oddziałujących na kinazy zależne od cyklin jest już stosowana klinicznie. Jak podkreśla prof. Matthias Geyer z Institut für Strukturbiologie w Universitätsklinikum Bonn, dostępne są obecnie cztery różne substancje ukierunkowane na kinazy CDK4 i CDK6, wykorzystywane w terapii podtypu raka piersi HR-dodatniego/HER2-ujemnego (HR+/HER2-).

Jednocześnie działanie leków ukierunkowanych na te kinazy jest badane także w innych wskazaniach. Zgodnie z informacją przedstawioną w materiale prasowym ich zastosowanie w raku prostaty jest obecnie przedmiotem badań klinicznych.

Przegląd Fishera i Geyera obejmuje jednak szerszą grupę CDK niż kinazy związane bezpośrednio z regulacją cyklu komórkowego. Szczególne znaczenie autorzy przypisują możliwości oddziaływania na CDK uczestniczące w regulacji transkrypcji, a tym samym na programy ekspresji genów wykorzystywane przez komórki nowotworowe.

Od klasycznych inhibitorów do PROTAC i klejów molekularnych

Prof. Matthias Geyer, będący również członkiem ImmunoSensation3 oraz Transdisciplinary Research Area „Life & Health” na Universität Bonn, wraz z prof. Robertem P. Fisherem z Department of Oncological Sciences w Icahn School of Medicine at Mount Sinai przedstawiają współczesne strategie rozwoju leków oddziałujących na CDK.

Obok klasycznych inhibitorów autorzy omawiają technologie umożliwiające ingerencję w białka związane z procesami chorobowymi w inny sposób. W materiale wymieniono między innymi PROTAC oraz tzw. kleje molekularne (ang. molecular glues). Strategie te mogą prowadzić do ukierunkowanej degradacji białek istotnych dla procesu chorobowego lub zmieniać funkcjonowanie komórkowych szlaków sygnałowych.

Możliwość łączenia różnych mechanizmów leczenia

Jednym z analizowanych kierunków jest możliwość łączenia nowych substancji ukierunkowanych na CDK z już stosowanymi metodami leczenia. Autorzy wskazują między innymi na immunoterapię oraz inhibitory PARP, które blokują mechanizmy naprawy DNA w komórkach nowotworowych.

Celem takich strategii skojarzonych byłoby dalsze zwiększenie skuteczności leczenia. Materiał prasowy nie przedstawia jednak wyników konkretnego badania klinicznego takiej kombinacji, lecz opisuje kierunki rozwoju omawiane w pracy przeglądowej.

Precyzja działania pozostaje podstawowym wyzwaniem

Rozwój leków ukierunkowanych na CDK wiąże się z istotnym problemem biologicznym: kinazy te pełnią ważne funkcje również w zdrowych komórkach. Z tego względu nowe substancje muszą działać bardzo precyzyjnie, aby w możliwie największym stopniu oszczędzać prawidłowe tkanki i ograniczać działania niepożądane.

Autorzy przeglądu pokazują tym samym, że rozwój tej grupy terapii wymaga połączenia wiedzy z zakresu biologii strukturalnej, chemii i badań nad nowotworami. Według prof. Geyera współdziałanie tych dziedzin otwiera możliwości poszukiwania kolejnych sposobów terapeutycznego wpływania na mechanizmy transkrypcji.

Znaczenie także poza onkologią

Możliwość terapeutycznego oddziaływania na aparat transkrypcyjny nie musi ograniczać się wyłącznie do chorób nowotworowych. W materiale wskazano, że takie podejście może mieć znaczenie również w innych chorobach, między innymi w reumatoidalnym zapaleniu stawów.

Przedstawiony przez Fishera i Geyera przegląd pokazuje zatem szeroki zakres strategii ukierunkowanych na kinazy zależne od cyklin – od inhibitorów już stosowanych w określonych podtypach raka piersi po rozwijane sposoby selektywnego oddziaływania na białka oraz regulację transkrypcji. Materiał prasowy wskazuje również na nadzieję związaną z możliwością rejestracji kolejnych leków w następnej dekadzie.

Źródło: Nature Reviews Drug Discovery, Targeting CDKs in the RNAPII transcription cycle
Autorzy: Robert P. Fisher, Matthias Geyer
DOI: https://doi.org/10.1038/s41573-026-01517-0