Cholesterol to nie jedyny lipid związany z chorobami sercowo-naczyniowymi wywoływanymi przez tłuszcze trans

Wiadomo, że nadmiar cholesterolu tworzy zatykające tętnice blaszki miażdżycowe, które mogą prowadzić do udaru mózgu, chorób tętnic, zawału serca i nie tylko, co czyni go głównym tematem wielu kampanii na rzecz zdrowia serca. Na szczęście ta uwaga poświęcona cholesterolowi skłoniła do opracowania leków obniżających poziom cholesterolu zwanych statynami oraz interwencji związanych ze stylem życia, takich jak dieta i schematy ćwiczeń. Ale co, jeśli jest coś więcej niż tylko cholesterol?

Nowe badania przeprowadzone przez naukowców z Salk Institute opisują, w jaki sposób inna klasa lipidów, zwana sfingolipidami, przyczynia się do powstawania blaszek miażdżycowych i miażdżycowej choroby sercowo-naczyniowej (ASCVD). Korzystając z podłużnego badania myszy karmionych dietą wysokotłuszczową – bez dodatkowego cholesterolu – zespół śledził przepływ tych tłuszczów przez organizm i odkrył, że progresja ASCVD wywołana wysoką zawartością tłuszczów trans była napędzana przez włączenie tłuszczów trans do ceramidów i innych sfingolipidów. Wiedza o tym, że sfingolipidy sprzyjają tworzeniu się blaszek miażdżycowych, ujawnia inną oprócz cholesterolu przyczynę chorób sercowo-naczyniowych.

Odkrycia, opublikowane w czasopiśmie Cell Metabolism 14 listopada 2024 r., otwierają zupełnie nową drogę potencjalnych celów leków w walce z tymi chorobami i niekorzystnymi zdarzeniami zdrowotnymi, takimi jak udar mózgu lub zawał serca.

„Tłuszcz jest głównym składnikiem naszej diety, a spożywanie tłuszczów trans jest znane z wywoływania chorób serca. Wykorzystaliśmy to zjawisko, aby zrozumieć biologiczne mechanizmy narażające nas na ryzyko” – mówi starszy autor Christian Metallo, profesor i posiadacz katedry Daniela i Martiny Lewis w Salk. „Przeprowadzono wiele badań nad tym, w jaki sposób tłuszcze trans zwiększają ryzyko sercowo-naczyniowe, ale zawsze wracają one do cholesterolu – chcieliśmy przyjrzeć się temu z innej strony, pomijając cholesterol jako czynnik, i znaleźliśmy enzym i szlak istotny dla chorób sercowo-naczyniowych, który możemy potencjalnie ukierunkować terapeutycznie”.

Kiedy tłuszcze pokarmowe dostają się do organizmu poprzez spożywane przez nas pokarmy, muszą zostać posortowane i przetworzone na związki zwane lipidami, takie jak trójglicerydy, fosfolipidy, cholesterol lub sfingolipidy. Lipoproteiny – takie jak znane HDL, LDL i VLDL – służą do transportu tych lipidów przez krew.
Sfingolipidy stały się użytecznymi biomarkerami chorób takich jak ASCVD, niealkoholowe stłuszczenie wątroby, otyłość, cukrzyca, neuropatia obwodowa i neurodegeneracja. Nie jest jednak jasne, w jaki sposób włączenie różnych tłuszczów dietetycznych do sfingolipidów prowadzi do rozwoju ASCVD.

W szczególności badacze byli ciekawi, w jaki sposób przetwarzanie tłuszczów trans w sfingolipidy może tworzyć blaszki miażdżycowe. Zastanawiali się, czy sfingolipidy powstające w wątrobie mogą wpływać na wydzielanie lipoprotein, takich jak VLDL, do krwiobiegu, które w nadmiarze powodują zatory tętnicze?
Los tłuszczu w diecie jest często determinowany przez białko, które go metabolizuje, wyjaśnia Metallo, więc dla zespołu Salk ważne było, aby najpierw zbadać krajobraz metaboliczny, który w pierwszej kolejności tworzy sfingolipidy. Swoje badania rozpoczęli od białka o nazwie SPT, które działa jak brama powodziowa regulująca syntezę sfingolipidów z cząsteczek tłuszczu i aminokwasów (innych komórkowych elementów budulcowych), takich jak seryna.

Zespół podejrzewał, że tłuszcze trans są włączane do sfingolipidów przez SPT, co z kolei sprzyja nadmiernemu wydzielaniu lipoprotein do krwiobiegu, które powoduje ASCVD.

Aby przetestować swoją teorię, porównali przetwarzanie dwóch różnych tłuszczów, tłuszczów cis i tłuszczów trans. Różnica między nimi sprowadza się do umiejscowienia atomu wodoru; tłuszcze cis, występujące w naturalnej żywności, takiej jak ryby lub orzechy włoskie, mają załamanie w swojej strukturze spowodowane dwoma atomami wodoru obok siebie, podczas gdy tłuszcze trans, występujące w przetworzonej żywności, takiej jak margaryna lub cokolwiek smażonego, mają prostą strukturę łańcucha spowodowaną dwoma przeciwnymi atomami wodoru. Co ważne, załamanie w tłuszczach cis oznacza, że nie mogą one być ciasno upakowane – pozytywna cecha pozwalająca uniknąć nieprzeniknionych zatorów.

Naukowcy połączyli manipulacje dietetyczne na modelu mysim ze śledzeniem metabolicznym, interwencjami farmakologicznymi i analizami fizjologicznymi, aby odpowiedzieć na pytanie – jaki jest związek między tłuszczami trans, sfingolipidami i ASCVD?

„Odkryliśmy, że włączenie tłuszczów trans poprzez SPT zwiększyło wydzielanie lipoprotein z wątroby, co następnie sprzyjało tworzeniu się blaszek miażdżycowych” – mówi pierwszy autor Jivani Gengatharan, badacz podoktorancki w laboratorium Metallo. „Podkreśla to metabolizm sfingolipidów jako kluczowy węzeł w postępie chorób sercowo-naczyniowych napędzanych przez określone tłuszcze dietetyczne”.

Zaczynając od komórek na płytkach Petriego, zespół zbadał, czy tłuszcze trans lub cis były preferencyjnie metabolizowane przez SPT – i okazało się, że SPT preferował tłuszcze trans. Co więcej, tendencja SPT do tłuszczów trans powodowała wydzielanie sfingolipidów, które mogły powodować tworzenie się płytki nazębnej.
Następnie przenieśli się z szalek Petriego na myszy, a Gengatharan zaprojektował identyczne diety zawierające albo dużo tłuszczów trans, albo dużo cis, ale mało cholesterolu, karmiąc nimi myszy przez 16 tygodni. W końcu zauważyli, że myszy spożywające dietę o wysokiej zawartości tłuszczów trans wytwarzały sfingolipidy pochodzące z tłuszczów trans, które promowały wydzielanie VLDL z wątroby do krwiobiegu. To z kolei przyspieszało odkładanie się blaszek miażdżycowych oraz rozwój stłuszczenia wątroby i zaburzeń regulacji poziomu insuliny. Z drugiej strony, myszy z dietą o wysokiej zawartości tłuszczu cis doświadczały krótkoterminowych, mniej szkodliwych skutków, takich jak przyrost masy ciała.

Aby dokładniej zbadać te efekty, zahamowano SPT, aby sprawdzić, czy mogą one ograniczyć negatywne skutki tłuszczów trans u myszy, stwierdzając, że zmniejszenie aktywności SPT zmniejszyło miażdżycę indukowaną tłuszczami trans. Według Metallo, odkrycia te sprawiają, że ten szlak syntezy sfingolipidów poprzez SPT jest krytycznym celem dla przyszłych terapii ASCVD.

„Gdy lepiej zrozumiemy, jak identyfikować i mierzyć te różnorodne cząsteczki krążące w naszych ciałach i jak są one metabolizowane, możemy poczynić ogromne postępy w odpowiedniej personalizacji medycyny” – mówi Metallo. „Na razie zalecam wszystko z umiarem – wszyscy mamy własną dietę, genetykę i predyspozycje. W miarę odkrywania i rozumienia tych czynników możemy poszerzać naszą wiedzę i rozszerzać możliwości leczenia w przyszłości”.

Jedna konkretna podjednostka SPT wyróżniała się dla naukowców jako przedmiot przyszłych badań, ponieważ zespół podejrzewa, że jest ona odpowiedzialna za selektywne wypluwanie niebezpiecznych lipidów z wątroby. Dzięki zwróceniu uwagi na SPT, zespół ma nadzieję zobaczyć nowe plany rozwoju leków niestatynowych w leczeniu i zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym.

Pomimo ogłoszenia przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) planu wyeliminowania tłuszczów trans z dostaw żywności do końca 2023 r., prawie 4 miliardy ludzi pozostaje zagrożonych w 2024 r. z powodu krajów, które nie przestrzegają najlepszych praktyk WHO. Zespół ma nadzieję, że ich praca może zmienić życie osób nadal zagrożonych.

Źródło: Cell Metabolism (Altered sphingolipid biosynthetic flux and lipoprotein trafficking contribute to trans fat-induced atherosclerosis), Salk Institute, fot. Adobe
DOI: 10.1016/j.cmet.2024.10.016