Choroba Huntingtona: jak komórki usuwają uszkodzone białka huntingtyny

Choroba Huntingtona pozostaje jedną z najpoważniejszych chorób neurodegeneracyjnych o podłożu genetycznym, dla której nadal nie istnieje skuteczne leczenie przyczynowe. W wyniku mutacji genetycznej w komórkach powstają nieprawidłowe formy białka huntingtyny, które stopniowo gromadzą się w neuronach i prowadzą do rozwoju charakterystycznych objawów neurologicznych. Zespół badaczy z zakresu genetyki człowieka z Ruhr-Universität Bochum wykazał, że kluczową rolę w degradacji zmutowanego białka odgrywa specyficzne znakowanie ubikwityną w dwóch określonych miejscach jego struktury. Odkrycie to może w przyszłości stać się podstawą opracowania nowych strategii terapeutycznych.

Badania prowadził zespół kierowany przez prof. dr. Huu Phuc Nguyena z Ruhr-Universität Bochum we współpracy z izraelskim badaczem prof. dr. Aaronem Ciechanoverem, laureatem Nagrody Nobla w dziedzinie chemii z 2004 roku za odkrycie systemu degradacji białek zależnego od ubikwityny. Wyniki pracy opublikowano w numerze z 8 stycznia 2026 roku czasopisma Proceedings of the National Academy of Sciences.

Uszkodzone białka muszą zostać usunięte

Choroba Huntingtona jest rzadką, lecz niezwykle ciężką chorobą dziedziczną. Jej przyczyną jest mutacja genu huntingtyny (HTT). W wyniku tej zmiany powstaje nieprawidłowa forma białka huntingtyny, zawierająca wydłużone sekwencje glutaminowe. Taka struktura powoduje nieprawidłowe fałdowanie białka, co uniemożliwia mu prawidłowe pełnienie funkcji komórkowych.

Jak wyjaśnia prof. Huu Phuc Nguyen, nieprawidłowo sfałdowane białka stanowią poważne zagrożenie dla komórki i muszą być skutecznie usuwane przez systemy kontroli jakości białek. W przypadku zmutowanej huntingtyny proces ten nie zachodzi jednak wystarczająco efektywnie. W rezultacie białko to ulega stopniowej akumulacji w neuronach.

Nagromadzenie zmutowanej huntingtyny prowadzi do postępującej neurodegeneracji, której objawy obejmują między innymi zaburzenia ruchowe (pląsawicę), pogorszenie funkcji poznawczych prowadzące do otępienia oraz różnorodne zaburzenia psychiczne. Choroba ma charakter postępujący i ostatecznie prowadzi do śmierci chorego.

Ubikwitynacja jako sygnał do degradacji białka

Zespół badawczy skupił się na analizie mechanizmów odpowiedzialnych za degradację uszkodzonego białka huntingtyny. W komórce proces eliminacji nieprawidłowych białek rozpoczyna się od ich specyficznego oznakowania cząsteczką ubikwityny.

Ubikwitynacja działa jak molekularny sygnał kierujący białko do degradacji. Po oznaczeniu ubikwityną białko zostaje transportowane do proteasomu – centralnego kompleksu odpowiedzialnego za rozkład białek w komórce.

Badacze wykazali, że w przypadku białka huntingtyny szczególnie istotne są dwa miejsca znakowania ubikwityną: pozycje lizyny K6 oraz K9. Obecność tych modyfikacji decyduje zarówno o skuteczności degradacji białka, jak i o jego dystrybucji w obrębie komórki.

Blokada miejsc znakowania pogarsza przebieg choroby

W poprzednich badaniach zespół wykazał znaczenie ubikwitynacji w hodowlach komórkowych. W najnowszej pracy naukowcy zastosowali zaawansowany model zwierzęcy typu knock-in. W genomie myszy zastąpiono naturalny gen huntingtyny jego ludzką, chorobotwórczą wersją.

W kolejnym modelu zwierzęcym dodatkowo zmodyfikowano miejsca K6 i K9 w taki sposób, aby uniemożliwić przyłączanie ubikwityny do białka huntingtyny. Dzięki temu badacze mogli ocenić, jak brak tego mechanizmu wpływa na przebieg choroby.

Jak relacjonuje prof. Nguyen, wyniki były jednoznaczne. U myszy pozbawionych możliwości ubikwitynacji w tych dwóch miejscach objawy choroby Huntingtona były wyraźnie bardziej nasilone. Ponadto symptomy pojawiały się wcześniej niż u zwierząt posiadających wyłącznie mutację genu HTT.

Możliwe nowe podejście terapeutyczne

Autorzy pracy wskazują, że identyfikacja kluczowych miejsc ubikwitynacji w strukturze huntingtyny może otworzyć nowe możliwości terapeutyczne. Zwiększenie efektywności znakowania ubikwityną lub stymulowanie procesu degradacji zmutowanego białka mogłoby ograniczyć jego toksyczną akumulację w neuronach.

Naukowcy przypuszczają, że zmieniona struktura zmutowanej huntingtyny utrudnia prawidłowe znakowanie ubikwityną, co pozwala białku częściowo „unikać” systemu degradacji proteasomalnej. Przywrócenie tego mechanizmu mogłoby zatem stanowić potencjalną strategię terapeutyczną w przyszłości.

Finansowanie badań

Badania zostały sfinansowane przez Medizinische Fakultät der Ruhr-Universität Bochum w ramach programu Innovationsforum (numer projektu IF-012N-22).

Huntington Zentrum NRW

Huntington Zentrum NRW w Bochum działa od ponad 25 lat jako wspólna inicjatywa Klinik für Neurologie im St. Josef-Hospital oraz Abteilung für Humangenetik Ruhr-Universität Bochum. Ośrodek należy do największych na świecie centrów zajmujących się badaniami nad chorobą Huntingtona oraz opieką nad pacjentami dotkniętymi tą chorobą.

Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences, Prevention of Ubiquitination at K6 and K9 in Mutant Huntingtin Exacerbates Disease Pathology in a Knock-in Mouse Model
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2527258122