Nauka i badania

Nowy peptyd może mieć potencjał w leczeniu choroby Alzheimera

Naukowcy z MIT znaleźli sposób na odwrócenie neurodegeneracji i innych objawów choroby Alzheimera poprzez zakłócenie działania enzymu, który jest zwykle nadaktywny w mózgach pacjentów z chorobą Alzheimera.

Kiedy badacze podawali myszom peptyd, który blokuje nadaktywną wersję enzymu zwanego CDK5, stwierdzili istotną redukcję neurodegeneracji i uszkodzeń DNA w mózgu. Myszy te wykazywały również poprawę zdolności do wykonywania zadań, takich jak nauka poruszania się po labiryncie.

“Odkryliśmy, że efekt tego peptydu jest po prostu niezwykły” – mówi Li-Huei Tsai, dyrektorka MIT’s Picower Institute for Learning and Memory i starszy autor badania. “Widzieliśmy wspaniałe efekty w zakresie zmniejszenia neurodegeneracji i reakcji neurozapalnych”.

Naukowcy mają nadzieję, że peptyd mógłby być ostatecznie stosowany jako w ramach terapii u pacjentów z chorobą Alzheimera i innymi formami demencji, które mają nadaktywację CDK5. Peptyd nie zakłóca działania CDK1, niezbędnego enzymu, który jest strukturalnie podobny do CDK5, a jego rozmiar jest podobny do innych leków peptydowych, które są wykorzystywane w zastosowaniach klinicznych.

Naukowiec z Instytutu Picowera, Ping-Chieh Pao, jest głównym autorem pracy, która ukazała się w tym tygodniu w Proceedings of the National Academy of Sciences.

Ukierunkowanie na CDK5

Tsai bada rolę CDK5 w chorobie Alzheimera i innych chorobach neurodegeneracyjnych od początku swojej kariery. Zidentyfikowała i sklonowała gen CDK5, który koduje rodzaj enzymu znanego jako kinaza zależna od cykliny. Większość innych kinaz zależnych od cykliny jest zaangażowana w kontrolę podziału komórek, ale CDK5 nie jest. Zamiast tego odgrywa ważną rolę w rozwoju centralnego układu nerwowego, a także pomaga regulować funkcję synaptyczną.

CDK5 jest aktywowana przez mniejsze białko, z którym wchodzi w interakcje, znane jako P35. Kiedy P35 wiąże się z CDK5, struktura enzymu zmienia się, umożliwiając mu fosforylację – dodanie cząsteczki fosforanu. Jednak w chorobie Alzheimera i innych chorobach neurodegeneracyjnych, P35 jest rozszczepiane na mniejsze białko zwane P25, które również może wiązać się z CDK5, ale ma dłuższy okres półtrwania niż P35.

Po związaniu z P25, CDK5 staje się bardziej aktywna w komórkach. P25 pozwala również CDK5 na fosforylację cząsteczek innych niż jej zwykłe cele, w tym białka Tau (MAPT – ang. microtubule associated protein tau). Hiperfosforylowane białka Tau tworzą splątki neurofibrylarne, które są jedną z charakterystycznych cech choroby Alzheimera.

We wcześniejszych pracach laboratorium Tsai wykazała, że u transgenicznych myszy, u których stwierdzono ekspresję P25, dochodzi do poważnej neurodegeneracji. U ludzi P25 jest powiązany z wieloma chorobami, w tym nie tylko z chorobą Alzheimera, ale także z chorobą Parkinsona i demencją czołowo-skroniową.

Firmy farmaceutyczne próbowały zwalczać P25 za pomocą leków o małej cząsteczce, ale leki te mają tendencję do wywoływania skutków ubocznych, ponieważ ingerują również w inne kinazy zależne od cykliny, więc żaden z nich nie został przetestowany u pacjentów.

Zespół z MIT postanowił zastosować inne podejście do zwalczania P25, wykorzystując peptyd zamiast małej cząsteczki. Zaprojektowali swój peptyd o sekwencji identycznej z sekwencją segmentu CDK5 znanego jako pętla T, która jest strukturą krytyczną dla wiązania CDK5 z P25. Cały peptyd ma długość zaledwie 12 aminokwasów – nieco dłuższą niż większość istniejących leków peptydowych, które mają długość od pięciu do dziesięciu aminokwasów.

“Z punktu widzenia leków peptydowych, zazwyczaj mniejsze jest lepsze” – mówi Tsai. “Nasz peptyd mieści się prawie w tej idealnej wielkości cząsteczki”.

Spektakularne efekty

W testach na neuronach hodowanych w szalce laboratoryjnej, badacze stwierdzili, że leczenie peptydem prowadziło do umiarkowanego zmniejszenia aktywności CDK5. Testy te wykazały również, że peptyd nie hamuje normalnego kompleksu CDK5-P35, ani nie wpływa na inne kinazy zależne od cykliny.

Kiedy badacze przetestowali peptyd w mysim modelu choroby Alzheimera, który ma nadaktywną CDK5, zauważyli mnóstwo korzystnych efektów, w tym redukcję uszkodzeń DNA, zapalenia neuronów i utraty neuronów. Efekty te były znacznie wyraźniejsze w badaniach na myszach niż w testach na hodowanych komórkach.

Leczenie peptydem przyniosło również radykalną poprawę w innym mysim modelu choroby Alzheimera, w którym występuje zmutowana forma białka Tau, prowadząca do powstawania splątków neurofibrylarnych. Po leczeniu myszy te wykazały zmniejszenie zarówno patologii Tau, jak i utraty neuronów. Oprócz tych efektów w mózgu, badacze zaobserwowali również poprawę zachowania. Myszy, którym podawano peptyd, radziły sobie znacznie lepiej w zadaniu wymagającym nauki poruszania się po labiryncie, który opiera się na pamięci przestrzennej, niż myszy, którym podawano peptyd kontrolny (zakodowana wersja peptydu używanego do hamowania CDK5-P25).

W tych badaniach na myszach, naukowcy wstrzykiwali peptyd i stwierdzili, że był on w stanie przekroczyć barierę krew-mózg i dotrzeć do neuronów hipokampa i innych części mózgu.

Naukowcy przeanalizowali również zmiany w ekspresji genów zachodzące w neuronach myszy po podaniu peptydu. Wśród zaobserwowanych zmian był wzrost ekspresji około 20 genów, które są zwykle aktywowane przez rodzinę regulatorów genów zwanych MEF2. Laboratorium Tsai wykazało wcześniej, że aktywacja tych genów przez MEF2 może zapewnić odporność na zaburzenia poznawcze w mózgach osób ze splątkami Tau, a ona postawiła hipotezę, że leczenie peptydem może mieć podobne efekty.

Tsai planuje teraz przeprowadzić dalsze badania na innych modelach mysich chorób, które wiążą się z neurodegeneracją związaną z P25, takich jak demencja czołowo-skroniowa, demencja wywołana wirusem HIV i zaburzenia poznawcze związane z cukrzycą.

Na podstawie: Proceedings of the National Academy of Sciences
DOI: 10.1073/pnas.2217864120

Tagi

Najnowsze artykuły

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *

Back to top button
Close