CS18: nowy lek, który potencjalnie może pokonać lekooporność nowotworów

Naukowcy z Baylor College of Medicine opracowali eksperymentalny związek CS18, który oddziałuje na białko TopBP1 i jednocześnie osłabia kilka mechanizmów umożliwiających komórkom nowotworowym przetrwanie terapii. W badaniach przedklinicznych CS18 zwiększał skuteczność inhibitorów PARP oraz przywracał wrażliwość komórek raka płuca opornych na ozymertynib. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Science Advances.

W artykule:

• Dlaczego oporność terapeutyczna ogranicza skuteczność leczenia nowotworów
• Rola białka TopBP1 i domeny BRCT7/8
• Jak opracowano związek CS18
• Wpływ CS18 na mechanizmy przetrwania komórek nowotworowych
• Połączenie CS18 z inhibitorami PARP i ozymertynibem
• Znaczenie i ograniczenia wyników przedklinicznych

Oporność terapeutyczna jako jedna z głównych przyczyn niepowodzenia leczenia

Badacze z Baylor College of Medicine opracowali związek o nazwie CS18, który zakłóca zdolność komórek nowotworowych do przetrwania leczenia. Wyniki badania wskazują, że cząsteczka może w przyszłości stać się przedmiotem dalszych prac nad terapiami stosowanymi u ludzi.

Oporność terapeutyczna jest jedną z głównych przeszkód utrudniających uzyskanie skutecznego i trwałego leczenia przeciwnowotworowego. Chociaż niektóre terapie początkowo działają skutecznie, u wielu pacjentów ostatecznie dochodzi do nawrotu choroby, ponieważ komórki nowotworowe mogą aktywować kompensacyjne i zbieżne szlaki biologiczne, które pozwalają im przezwyciężyć toksyczne działanie leczenia i przeżyć – powiedział autor korespondencyjny badania dr Weei-Chin Lin, profesor medycyny w zakresie hematologii i onkologii oraz biologii molekularnej i komórkowej w Baylor College of Medicine.

Oporność na leczenie może powstawać na wiele sposobów. Komórki nowotworowe mogą między innymi zwiększać zdolność naprawy uszkodzeń DNA, aktywować alternatywne szlaki sygnałowe, zmieniać ekspresję genów odpowiedzialnych za przeżycie albo unikać mechanizmów prowadzących do śmierci komórkowej. Z tego względu zahamowanie tylko jednego szlaku nie zawsze wystarcza do uzyskania trwałej odpowiedzi terapeutycznej.

TopBP1 jako biologiczna „centrala przełącznikowa”

Celem badaczy było opracowanie związku skierowanego przeciwko białku wiążącemu topoizomerazę IIβ 1, określanemu skrótem TopBP1. Białko to pełni funkcję regulatorową i uczestniczy w kontroli kilku szlaków biologicznych związanych z rozwojem nowotworu, odpowiedzią na uszkodzenia DNA oraz przeżyciem komórek.

Autorzy opisują TopBP1 jako swego rodzaju biologiczną „centralę przełącznikową”. Szczególne znaczenie przypisano fragmentowi białka określanemu jako BRCT7/8, który oddziałuje z kilkoma istotnymi regulatorami wzrostu nowotworowego.

Wśród cząsteczek współpracujących z domeną BRCT7/8 znajdują się:

• MIZ1 – regulator mogący hamować działanie onkogennego białka MYC;
• zmutowane p53 – nieprawidłowa postać białka p53, która może nabywać funkcje sprzyjające rozwojowi nowotworu;
• PLK1 – kinaza uczestnicząca w regulacji podziału komórkowego;
• CIP2A – białko wspierające przeżycie i proliferację komórek nowotworowych.

Wszystkie te zróżnicowane funkcje sprawiają, że kompleks TopBP1-BRCT7/8 jest obiecującym celem interwencji terapeutycznej – wyjaśnił dr Weei-Chin Lin, członek Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center w Baylor College of Medicine.

Zamiast blokować pojedynczy mechanizm oporności, naukowcy postanowili zatem wpłynąć na element regulacyjny kontrolujący jednocześnie kilka procesów sprzyjających przeżyciu komórek nowotworowych.

Jak opracowano związek CS18

Zespół przeprowadził przesiew tysięcy związków chemicznych, wykorzystując modelowanie komputerowe i testy laboratoryjne. Celem było znalezienie cząsteczki zdolnej do związania się z domeną BRCT7/8 białka TopBP1 i zahamowania jej aktywności wspierającej rozwój nowotworu.

W pierwszym etapie zidentyfikowano związek oznaczony jako 3B6. Następnie badacze modyfikowali jego strukturę chemiczną i analizowali liczne warianty pochodne. Najskuteczniejszym kandydatem okazał się związek CS18.

CS18 jest strukturalnie odmiennym inhibitorem TopBP1. Oznacza to, że jego budowa chemiczna i sposób oddziaływania z białkiem różnią się od wcześniej badanych cząsteczek skierowanych przeciwko temu celowi molekularnemu.

CS18 osłabiał kilka mechanizmów chroniących komórki nowotworowe

Po związaniu CS18 z domeną BRCT7/8 obserwowano ograniczenie aktywności procesów zależnych od MYC i zmutowanego p53. Mniejszą aktywność wykazywały również białka uczestniczące w naprawie DNA, a komórki nowotworowe stawały się bardziej podatne na śmierć.

Kiedy CS18 wiązał się z BRCT7/8, zmniejszała się aktywność MYC i zmutowanego p53 sprzyjająca rozwojowi nowotworu, białka uczestniczące w naprawie DNA stawały się mniej aktywne, a komórki nowotworowe częściej umierały – powiedział dr Weei-Chin Lin.

Badacze stwierdzili ponadto zwiększenie aktywności genów, których funkcją jest hamowanie niekontrolowanego wzrostu komórek. Łącznie wyniki wskazują, że CS18 może jednocześnie osłabiać kilka mechanizmów obronnych wykorzystywanych przez komórki nowotworowe do przetrwania terapii.

Efekty te zaobserwowano w kilku typach komórek nowotworowych, w tym w modelach:

• potrójnie ujemnego raka piersi;
• raka jajnika;
• gruczolakoraka płuca;
• płaskonabłonkowego raka płuca;
• ostrej białaczki szpikowej.

Jednocześnie CS18 wykazywał mniejszą toksyczność wobec komórek nienowotworowych. Obserwacja ta ma znaczenie dla dalszego rozwoju związku, jednak na obecnym etapie nie pozwala jeszcze określić jego bezpieczeństwa u ludzi.

CS18 zwiększał skuteczność innych leków przeciwnowotworowych

Szczególnie istotne wyniki uzyskano podczas łączenia CS18 z lekami przeciwnowotworowymi stosowanymi już w praktyce klinicznej. Połączenie związku z inhibitorami polimerazy poli(ADP-rybozy), czyli inhibitorami PARP, prowadziło do skuteczniejszego niszczenia komórek nowotworowych niż zastosowanie każdego z tych związków oddzielnie.

Inhibitory PARP ograniczają zdolność komórek do naprawiania określonych uszkodzeń DNA. Komórki nowotworowe mogą jednak uruchamiać alternatywne mechanizmy naprawcze lub szlaki przeżycia, co z czasem prowadzi do rozwoju oporności. Zahamowanie TopBP1 przez CS18 może osłabiać część tych mechanizmów i nasilać działanie blokady PARP.

Badacze ocenili również połączenie CS18 z ozymertynibem. W komórkach raka płuca, które wcześniej rozwinęły oporność na ten lek, dodanie CS18 przywracało wrażliwość na ozymertynib i zwiększało odsetek umierających komórek nowotworowych.

W przypadku komórek raka płuca, które były już oporne na ozymertynib, dodanie CS18 przywróciło ich wrażliwość na lek, zwiększając śmierć komórek nowotworowych – wyjaśnił dr Weei-Chin Lin.

W modelach zwierzęcych zastosowanie badanej strategii wiązało się ze znacznym ograniczeniem wzrostu guzów. Naukowcy nie zaobserwowali przy tym istotnej utraty masy ciała ani innych wyraźnych oznak toksyczności.

Kandydat do dalszych badań nad terapiami skojarzonymi

Autorzy proponują, aby CS18 był dalej rozwijany jako potencjalny składnik terapii skojarzonych służących zapobieganiu oporności na leczenie przeciwnowotworowe lub jej przezwyciężaniu.

Strategia polegająca na jednoczesnym osłabieniu kilku mechanizmów przeżycia komórki może być szczególnie użyteczna w nowotworach, które wykorzystują alternatywne szlaki sygnałowe albo zwiększają zdolność naprawy DNA w odpowiedzi na terapię.

Wyniki należy jednak interpretować w kontekście przedklinicznego charakteru badania. Opisane doświadczenia przeprowadzono na komórkach oraz w modelach zwierzęcych. Materiał nie przedstawia wyników badań klinicznych u ludzi, dlatego nie wiadomo jeszcze, jakie dawki CS18 byłyby skuteczne i bezpieczne, jakie działania niepożądane mogłyby wystąpić ani czy obserwowane efekty przełożą się na korzyści kliniczne u pacjentów.

Przed ewentualnym rozpoczęciem badań klinicznych konieczne będą dalsze analizy farmakokinetyki, biodostępności, toksyczności narządowej, selektywności molekularnej oraz możliwych interakcji CS18 z innymi lekami przeciwnowotworowymi.

Autorzy i finansowanie badania

W badaniu uczestniczyli także Fang-Tsyr Lin, Kang Liu, Yang Xiao, Lidija A. Wilhelms Garan i Helena Folly-Kossi z Baylor College of Medicine oraz Shwu-Jiuan Lin z Taipei Medical University.

Prace sfinansowano z grantów National Institutes of Health: R01CA203824, R01CA269971, T32CA174647 i T32GM136560, a także grantów Department of Defense: W81XWH-18-1-0329, W81XWH-19-1-0369, W81XWH-22-1-0226, W81XWH-22-1-0534 i HT9425-24-1-0045. Dodatkowego wsparcia udzielono w ramach Rivkin Center for Ovarian Cancer Pilot Award oraz grantu Taiwan Ministry of Science and Technology MOST 107-2635-B-038-001.

Źródło: Science Advances, Development of a structurally distinct TopBP1 inhibitor that enhances PARP blockade and reverses osimertinib resistance.
DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.aeg1996