Częściowe obniżenie GPVI może chronić przed zakrzepicą bez zaburzania hemostazy

Naukowcy z Universitätsklinikum Würzburg opisali nową strategię ograniczania zakrzepicy i uszkodzeń zakrzepowo-zapalnych. Zamiast całkowicie blokować receptor glikoproteinowy VI (GPVI) na płytkach krwi, częściowo zmniejszyli jego ilość na ich powierzchni. Powstały w ten sposób stabilny fenotyp płytek GPVI^LO zachowywał zdolność do prawidłowej hemostazy, a jednocześnie wykazywał silne działanie przeciwzakrzepowe. Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie „Signal Transduction and Targeted Therapy”.

W artykule:

• jaką rolę receptor GPVI odgrywa w aktywacji płytek i powstawaniu zakrzepów,
• dlaczego całkowite zahamowanie GPVI może nie być jedyną strategią terapeutyczną,
• czym charakteryzuje się nowy fenotyp płytek GPVI^LO,
• jak częściowe obniżenie GPVI wpływało na hemostazę i działanie przeciwzakrzepowe,
• jakie efekty obserwowano w modelach zakrzepicy tętniczej i ostrego uszkodzenia płuc,
• dlaczego regulacja gęstości receptorów może stać się nową koncepcją farmakologiczną.

GPVI jako ważny receptor w hemostazie i zakrzepicy

Glikoproteina VI (GPVI) jest receptorem powierzchniowym występującym wyłącznie na trombocytach oraz ich komórkach prekursorowych – megakariocytach znajdujących się w szpiku kostnym. Jedną z najważniejszych funkcji GPVI jest rozpoznawanie kolagenu odsłoniętego w miejscu uszkodzenia ściany naczynia.

Kontakt płytek z kolagenem za pośrednictwem GPVI prowadzi do ich aktywacji, adhezji oraz agregacji. Mechanizm ten uczestniczy w fizjologicznej hemostazie, czyli procesie umożliwiającym zahamowanie krwawienia po uszkodzeniu naczynia.

Nadmierna aktywacja tego samego szlaku może jednak sprzyjać tworzeniu patologicznych skrzeplin. Powstający zakrzep może ograniczyć lub całkowicie zablokować przepływ krwi, prowadząc do niedokrwienia ważnych narządów i rozwoju ostrych zdarzeń naczyniowych.

GPVI od wielu lat pozostaje zatem przedmiotem intensywnych badań jako potencjalny cel terapii przeciwzakrzepowej. Szczególne zainteresowanie wynika z możliwości ograniczenia patologicznej aktywacji płytek bez tak silnego wpływu na fizjologiczną hemostazę, jaki obserwuje się w przypadku niektórych innych mechanizmów przeciwpłytkowych.

Ponad dwie dekady badań nad GPVI

Prof. dr Bernhard Nieswandt w 2001 roku opisał w „Journal of Experimental Medicine” funkcję receptora GPVI. Obecnie kieruje Lehrstuhl für Experimentelle Biomedizin I w Universitätsklinikum Würzburg oraz grupą badawczą w Rudolf-Virchow-Zentrum Julius-Maximilians-Universität Würzburg.

Badania prowadzone przez jego zespół stworzyły podstawy do rozwoju inhibitorów GPVI i ich oceny jako potencjalnych leków przeciwzakrzepowych.

Jednym z badanych rozwiązań jest przeciwciało EMA601, blokujące szlak sygnałowy GPVI. W pracy opublikowanej w 2024 roku w „European Heart Journal” Stefano Navarro, Bernhard Nieswandt i współpracownicy wykazali, że EMA601 może bardzo skutecznie hamować sygnalizację GPVI w płytkach krwi, ograniczając procesy zakrzepowe i zakrzepowo-zapalne bez istotnego zaburzania niezbędnej hemostazy.

Obecne badanie wskazuje jednak, że całkowite blokowanie aktywności GPVI nie musi być jedynym sposobem wykorzystania tego receptora jako celu terapeutycznego.

Zamiast blokować receptor, naukowcy zmniejszyli jego liczbę

W badaniu opublikowanym w „Signal Transduction and Targeted Therapy” zespół Stefano Navarro i Bernharda Nieswandta wraz ze współpracownikami oraz firmą EMFRET Analytics zastosował odmienne podejście. Zamiast blokować aktywność GPVI, badacze zmniejszyli gęstość tego receptora na powierzchni trombocytów.

Całkowite usunięcie GPVI nie wydaje się bowiem rozwiązaniem optymalnym. Wcześniejsze doświadczenia wskazywały, że niedobór GPVI może wprawdzie chronić myszy przed zakrzepicą, jednak w połączeniu z innymi lekami hamującymi czynność płytek, takimi jak aspiryna, może negatywnie wpływać na hemostazę.

Badacze z Experimentelle Biomedizin I wykorzystali humanizowany model mysi oraz ludzkie płytki krwi. Stwierdzili, że określone przeciwciała o niewielkiej sile wiązania – w przeprowadzonych doświadczeniach przeciwciała JAQ1 – prowadzą do zmniejszenia liczby receptorów GPVI na powierzchni płytek o około połowę.

Szczególnie interesujące było to, że proces redukcji liczby receptorów nie postępował aż do całkowitego pozbawienia płytek GPVI. Zatrzymywał się w sposób stabilny mniej więcej w połowie tego procesu.

W efekcie nie powstawały trombocyty całkowicie pozbawione GPVI. Badacze zaobserwowali natomiast utrzymujący się, odrębny stan funkcjonalny płytek, który określili jako fenotyp „GPVI-low”, czyli GPVI^LO.

GPVI^LO nie jest jedynie stanem pośrednim

Jednym z kluczowych wniosków badania jest stwierdzenie, że częściowa utrata receptora nie stanowi po prostu przejściowego stadium pomiędzy prawidłową płytką krwi a trombocytem pozbawionym GPVI.

Pierwszy autor publikacji, dr Stefano Navarro, zwrócił uwagę, że częściowe zmniejszenie liczby receptorów prowadziło do powstania odrębnego fenotypu trombocytów. Płytki GPVI^LO zachowywały funkcję hemostatyczną, a równocześnie utrzymywały wyraźną aktywność przeciwzakrzepową.

Pomimo mniejszej liczby receptorów płytki pozostawały zdolne do przylegania w miejscach uszkodzenia naczyń i uczestniczyły w zatrzymywaniu krwawienia.

Była to istotna różnica w porównaniu z całkowitą deplecją GPVI. Przy częściowym obniżeniu poziomu receptora funkcja hemostatyczna była zachowana również podczas jednoczesnego stosowania aspiryny w dużej dawce.

Jednocześnie wyraźnemu osłabieniu ulegały sygnały uczestniczące w tworzeniu i stabilizacji skrzepliny oraz prokoagulacyjna aktywność płytek krwi.

Ochrona przed zakrzepicą tętniczą i uszkodzeniem płuc

Znaczenie częściowej redukcji GPVI nie ograniczało się do parametrów laboratoryjnych. W zastosowanych modelach eksperymentalnych płytki GPVI^LO zapewniały ochronę przed zakrzepicą tętniczą oraz zapalnym uszkodzeniem płuc.

W eksperymencie dotyczącym ostrej reakcji zapalnej w płucach myszy z obniżoną ekspresją GPVI obserwowano wyraźnie mniejsze gromadzenie się trombocytów i granulocytów obojętnochłonnych w tkance płucnej.

Wyniki wskazują, że rola GPVI wykracza poza samą agregację płytek i tworzenie zakrzepu. Receptor ten może uczestniczyć również w mechanizmach łączących aktywację trombocytów z odpowiedzią zapalną, czyli w procesach określanych jako zakrzepowo-zapalne.

Gęstość receptora jako potencjalny cel terapeutyczny

Badanie wskazuje na potencjalnie nową koncepcję opracowywania leków przeciwzakrzepowych. Zamiast całkowicie blokować receptor lub usuwać jego funkcję, można próbować precyzyjnie kontrolować liczbę cząsteczek GPVI znajdujących się na powierzchni trombocytów.

Takie podejście mogłoby teoretycznie umożliwiać selektywne osłabienie patologicznych szlaków sygnałowych odpowiedzialnych za tworzenie i stabilizowanie zakrzepu, przy zachowaniu wystarczającej aktywności receptora potrzebnej do prawidłowego zatrzymywania krwawienia.

Prof. Bernhard Nieswandt zwraca uwagę, że uzyskane dane sugerują, iż biologiczna funkcja GPVI zależy nie tylko od aktywności receptora, lecz również od jego liczby na powierzchni płytki. Oznacza to możliwość traktowania gęstości receptorów jako odrębnego celu farmakologicznego.

Według badaczy długotrwała terapia skierowana przeciwko GPVI może mieć potencjalne zastosowanie nie tylko w profilaktyce chorób zakrzepowych. W przyszłości mechanizm ten może być również analizowany w kontekście stanów zapalnych związanych m.in. z udarem niedokrwiennym, ostrym uszkodzeniem płuc, a potencjalnie także procesami związanymi z powstawaniem przerzutów nowotworowych.

W praktyce klinicznej

Opisane wyniki mają obecnie przede wszystkim charakter przedkliniczny. Badacze wykorzystali humanizowany model mysi oraz ludzkie trombocyty, dlatego rezultatów nie należy interpretować jako potwierdzenia skuteczności nowej terapii przeciwzakrzepowej u pacjentów.

Badanie dostarcza jednak istotnych danych mechanistycznych. Pokazuje, że pomiędzy prawidłową ekspresją GPVI a całkowitym niedoborem tego receptora istnieje stabilny stan funkcjonalny płytek, w którym możliwe jest rozdzielenie części procesów odpowiadających za patologiczną zakrzepicę od mechanizmów niezbędnych do fizjologicznego zahamowania krwawienia.

Jeżeli koncepcję tę uda się w przyszłości przełożyć na bezpieczne i kontrolowane metody farmakologiczne, regulacja gęstości GPVI mogłaby stać się odrębną strategią terapii przeciwpłytkowej. Konieczne będą jednak dalsze badania pozwalające określić jej skuteczność, bezpieczeństwo, trwałość efektu oraz znaczenie kliniczne.

Źródło: Signal Transduction and Targeted Therapy, Partial downregulation of platelet Glycoprotein VI by low affinity antibodies confers sustained and safe antithrombotic protection.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-026-02864-5