Czy przeciwciała przeciwko beta-amyloidowi w chorobie Alzheimera rzeczywiście nie przynoszą korzyści?

Aktualna analiza Cochrane przynosi powściągliwe wnioski dotyczące klinicznej skuteczności przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko beta-amyloidowi. Eksperci DGN zwracają jednak uwagę, że metaanaliza obejmuje bardzo zróżnicowane leki, w większości takie, których rozwój kliniczny został już wcześniej zakończony z powodu niewystarczającej skuteczności. Dlatego, ich zdaniem, wyniki nie powinny być interpretowane jako definitywne odrzucenie całej strategii terapeutycznej ukierunkowanej na amyloid w chorobie Alzheimera.

W artykule

• Najważniejsze wnioski z aktualnej analizy Cochrane
• Jakie przeciwciała antyamyloidowe oceniono w metaanalizie
• Dlaczego eksperci DGN wskazują na ograniczenia metodologiczne
• Jak interpretować dane dotyczące lekanemabu i donanemabu
• Ryzyko działań niepożądanych, w tym ARIA-E i ARIA-H
• Kierunki dalszych badań nad terapiami choroby Alzheimera

Wyniki aktualnej analizy Cochrane są trzeźwiące: zgodnie z nimi przeciwciała przeciwko beta-amyloidowi nie wykazują istotnego klinicznie efektu. Należy jednak podkreślić, że tylko dwa spośród 17 badań ocenionych w metaanalizie dotyczyły dopuszczonych do obrotu przeciwciał: lekanemabu i donanemabu. Pozostałe 15 badań obejmowało przeciwciała, których dalszy rozwój został już wcześniej wstrzymany z powodu niewystarczającej skuteczności. Eksperci DGN przestrzegają przed tym, aby na podstawie tej metaanalizy odmawiać skuteczności całej koncepcji terapeutycznej. Randomizowane badania dotyczące już zarejestrowanych przeciwciał amyloidowych wykazały bowiem efekt kliniczny, choć nie był to oczekiwany przełom w leczeniu choroby Alzheimera.

Aktualny przegląd Cochrane [1] ocenia kliniczne korzyści i ryzyko stosowania przeciwciał monoklonalnych skierowanych przeciwko amyloidowi beta: adukanumabu, bapineuzumabu, krenezuamabu, donanemabu, gantenerumabu, lekanemabu, ponezumabu, remternetugu i solanezumabu u osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub łagodnym otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera. Do analizy włączono randomizowane badania kontrolowane, w których przez co najmniej 12 miesięcy porównywano przeciwciała monoklonalne przeciwko amyloidowi beta z placebo lub brakiem leczenia u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi albo początkowym otępieniem spowodowanym chorobą Alzheimera. Uwzględniono również badania w grupach równoległych oraz badania klastrowe.

Analizowano wpływ przeciwciał na funkcje poznawcze, stopień nasilenia otępienia oraz sprawność funkcjonalną. W zakresie działań niepożądanych oceniano zmiany tkankowe widoczne w badaniu MRI mózgu, określane jako amyloid related imaging abnormalities (ARIA), czyli nieprawidłowości obrazowe związane z amyloidem – ARIA. Zmiany te w pojedynczych przypadkach mogą stać się objawowe i prowadzić do niebezpiecznych krwawień śródczaszkowych. Oceniono także śmiertelność.

Łącznie do metaanalizy włączono 17 badań z udziałem 20 342 uczestników w wieku od 70 do 74 lat. Wśród nich znalazły się dwa badania rejestracyjne – po jednym badaniu dotyczącym lekanemabu i donanemabu. „Pozostałe przeciwciała dotyczyły substancji, które już wcześniej nie powiodły się w badaniach klinicznych; częściowo chodzi przy tym o tak zwane przeciwciała pierwszej generacji, które opracowano, zbadano i odrzucono już ponad 10 lat temu” – wyjaśnia ekspert w dziedzinie choroby Alzheimera prof. dr Özgür Onur z Neurologische Uni-Klinik Köln.

DGN dostrzega w uwzględnieniu bardzo różnych przeciwciał monoklonalnych słabość metodologiczną, dlatego – zdaniem ekspertów – wyniku nie wolno błędnie interpretować. Całościowy wynik analizy okazał się, zgodnie z oczekiwaniami, negatywny: wykazano nieco mniejsze pogorszenie funkcji poznawczych w pierwszych 24 miesiącach, natomiast później nie stwierdzono różnicy w porównaniu z grupą placebo. W odniesieniu do stopnia nasilenia otępienia w żadnym punkcie czasowym nie wykazano istotnego efektu. Jeśli chodzi o sprawność funkcjonalną, niewielką korzyść zaobserwowano w jednej z trzech skal pomiarowych, natomiast w dwóch pozostałych skalach jedynie małą poprawę w pierwszych 24 miesiącach. Po tym czasie interwencja nie przynosiła żadnego efektu albo efekt był bardzo niewielki.

Autorzy i autorki badania, a częściowo także relacjonujące je media, wyciągają wniosek, że przeciwciała monoklonalne przeciwko amyloidowi beta nie działają u osób z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi lub wczesnym otępieniem w przebiegu choroby Alzheimera, a widoczne w badaniach obrazowych usuwanie blaszek amyloidowych nie przekłada się na klinicznie istotny efekt. Sugeruje się tym samym, że należałoby porzucić tę zasadę terapeutyczną.

„Taka interpretacja jest jednak zbyt uproszczona – i niesie ryzyko wylania dziecka z kąpielą” – przestrzega prof. Onur. „Gdyby na przykład przemysł samochodowy, analizując stosunek korzyści do ryzyka silnika elektrycznego, uwzględniał wszystkie dane z odrzuconych etapów rozwoju, do dziś nie mielibyśmy na rynku samochodu elektrycznego. Postęp powstaje metodą prób i błędów. W medycynie nie jest inaczej – a obecnie mamy na rynku dwa przeciwciała, które stanowią pierwszy krok w kierunku przyczynowego leczenia choroby Alzheimera”.

Ekspert wskazuje, że randomizowane badania dotyczące lekanemabu i donanemabu, które zostały włączone do tej metaanalizy, wykazały pozytywne efekty kliniczne, mianowicie spowolnienie progresji choroby o niemal 30%. To właśnie ten wynik ostatecznie doprowadził do dopuszczenia obu substancji do obrotu. W europejskiej analizie porównano badania z pozytywnym efektem klinicznym z tymi, w których takiego efektu nie wykazano [2]. Okazało się, że w badaniach pozytywnych osiągnięto amyloidonegatywność, natomiast w pozostałych badaniach nie. Możliwe więc, że efektów klinicznych należy oczekiwać dopiero wtedy, gdy w ograniczonym czasie dojdzie do wystarczającego usunięcia amyloidu.

Także prof. dr Peter Berlit, sekretarz generalny DGN, podkreśla, że badania muszą być kontynuowane. „Potrzebujemy teraz danych z rzeczywistej praktyki klinicznej, aby zobaczyć, które grupy pacjentów odnoszą szczególną korzyść z dopuszczonych do stosowania przeciwciał, i aby móc celowanie indywidualizować terapię. Najprawdopodobniej przeciwciała amyloidowe w przyszłości nie pozostaną jedynym filarem leczenia choroby Alzheimera, lecz stosowane będą terapie skojarzone. Obecnie w badaniach klinicznych znajdują się przeciwciała przeciwko tau. Prawdopodobnie – podobnie jak w przypadku wielu chorób nowotworowych – konieczne będzie terapeutyczne uderzenie z kilku stron”.

Przy całej powściągliwości i świadomości, że dwa dopuszczone do stosowania przeciwciała w chorobie Alzheimera wciąż nie są oczekiwanym przełomem, prof. Berlit wyraża ubolewanie, że aktualna analiza bywa odczytywana tak, jakby chodziło o ślepą uliczkę badań naukowych. Dostrzega jednak w tym opracowaniu jeden ważny pozytywny aspekt: „Chociaż w metaanalizie uwzględniono również leki odrzucone ze względu na profil korzyści i ryzyka, analiza ujawniła relatywnie wysokie bezpieczeństwo samej zasady terapeutycznej”. W odniesieniu do objawowych ARIA-E i ARIA-H do 18. miesiąca i później wykazano tylko niewielką różnicę w porównaniu z placebo. Ryzyko ciężkich działań niepożądanych oraz ryzyko zgonu nie różniły się między grupami albo różniły się jedynie marginalnie.

Źródło: Cochrane Database of Systematic Reviews, Amyloid‐beta‐targeting monoclonal antibodies for people with mild cognitive impairment or mild dementia due to Alzheimer’s disease. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858.CD016297