Dlaczego jedne nowotwory rozwijają się szybciej od innych? Nowe spojrzenie na ewolucję nowotworów i ich zdolność do progresji.

Naukowcy z Virginia Tech odkryli nowe mechanizmy wyjaśniające, dlaczego część nowotworów rozwija się szybciej, częściej daje przerzuty i wiąże się z gorszym rokowaniem. Badania opublikowane w Proceedings of the National Academy of Sciences oraz Cancer Research wskazują, że kluczową rolę mogą odgrywać komórki nowotworowe posiadające podwojoną liczbę chromosomów, tzw. komórki tetraploidalne. Co więcej, ich rozmiar może być istotnym wskaźnikiem agresywności guza i przeżycia pacjentów.

W artykule:

• Jak błędy w liczbie chromosomów przyczyniają się do rozwoju nowotworów
• Czym są komórki tetraploidalne i dlaczego są niebezpieczne
• Wpływ komórek podporowych na wzrost guza
• Związek wielkości komórek nowotworowych z agresywnością raka
• Wyniki analiz danych pacjentów z różnych typów nowotworów
• Potencjalne znaczenie odkryć dla przyszłej diagnostyki onkologicznej

Jak powstają błędy prowadzące do nowotworu?

Większość prawidłowych komórek organizmu człowieka jest diploidalna, co oznacza, że zawiera dwa zestawy chromosomów – po jednym od każdego z rodziców. W czasie podziałów komórkowych materiał genetyczny powinien być kopiowany i rozdzielany z dużą precyzją.

Zdarza się jednak, że podczas podziału dochodzi do błędu. W efekcie liczba chromosomów w komórce staje się nieprawidłowa. Takie zaburzenia mogą być następnie kopiowane podczas kolejnych podziałów, prowadząc do narastania niestabilności genetycznej. Jest to jeden z podstawowych mechanizmów sprzyjających rozwojowi nowotworów.

Zespół kierowany przez prof. Danielę Cimini z Virginia Tech przez ostatnie pięć lat analizował komórki zawierające nieprawidłową liczbę chromosomów. Badacze skupili się szczególnie na komórkach tetraploidalnych, które posiadają cztery pełne zestawy chromosomów zamiast dwóch.

Tetraploidyzacja a progresja nowotworu

Aby uzyskać komórki tetraploidalne, naukowcy zmusili komórki nowotworowe do podwojenia materiału genetycznego bez przeprowadzenia pełnego podziału komórkowego. Powstały w ten sposób komórki zawierające podwojoną liczbę chromosomów.

Choć może się wydawać, że jest to wyłącznie zjawisko laboratoryjne, podobny proces zachodzi również podczas rozwoju nowotworów u ludzi. Wcześniejsze badania wykazały, że obecność komórek tetraploidalnych wiąże się z szybszą progresją choroby i gorszym rokowaniem.

Naukowcy postanowili odpowiedzieć na pytanie, dlaczego tak się dzieje.

Nawet niewielka liczba komórek może zmieniać środowisko guza

Porównując guzy utworzone z komórek diploidalnych i tetraploidalnych, badacze zaobserwowali interesujące zjawisko. W trakcie wzrostu nowotworu liczba komórek tetraploidalnych stopniowo malała, jednak sam guz rósł szybciej i osiągał większe rozmiary.

Analizy wykazały, że komórki tetraploidalne pobudzają rekrutację komórek zrębu nowotworu (stromal cells). Są to komórki nienowotworowe budujące tkankę podporową guza i tworzące środowisko sprzyjające jego dalszemu rozwojowi.

Według autorów nawet niewielka populacja komórek tetraploidalnych może przyciągać dodatkowe komórki wspierające wzrost nowotworu, co prowadzi do jego szybszej progresji.

Rozmiar komórki może przewidywać agresywność raka

Drugie badanie początkowo miało koncentrować się na fizjologii komórek tetraploidalnych. W trakcie eksperymentów doktorant Mat Bloomfield zauważył jednak nieoczekiwaną cechę – komórki pochodzące z różnych klonów znacznie różniły się wielkością.

Teoretycznie wszystkie powinny być około dwa razy większe od komórek diploidalnych ze względu na zwiększoną ilość materiału genetycznego. Okazało się jednak, że część komórek była o 25–30% mniejsza od oczekiwanych rozmiarów.

Co szczególnie istotne, właśnie te mniejsze komórki wykazywały największy potencjał nowotworowy.

Badacze stwierdzili, że mniejsze komórki tetraploidalne:

• rosły szybciej,
• łatwiej naciekały otaczające tkanki,
• wykazywały większą zdolność do tworzenia guzów,
• lepiej tolerowały działanie leków przeciwnowotworowych,
• skuteczniej radziły sobie ze stresem komórkowym.

Podobne wyniki w różnych typach nowotworów

Eksperymenty przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały, że guzy zawierające mniejsze komórki tetraploidalne rozwijały się szybciej niż guzy zbudowane z większych komórek.

Efekt ten nie był ograniczony do jednego rodzaju nowotworu. Naukowcy zaobserwowali podobne zjawiska zarówno w przypadku raka jelita grubego, jak i raka piersi.

Sugeruje to, że opisywany mechanizm może mieć charakter uniwersalny i występować w wielu nowotworach litych.

Potwierdzenie w danych od pacjentów

Aby sprawdzić, czy wyniki laboratoryjne mają znaczenie kliniczne, badacze przeanalizowali dane pochodzące z bazy Cancer Genome Atlas, obejmującej tysiące próbek nowotworowych od pacjentów.

Analiza wykazała, że obecność mniejszych komórek tetraploidalnych w wielu typach nowotworów była związana z gorszym rokowaniem oraz niższymi wskaźnikami przeżycia.

Według autorów sama tetraploidalność jest już uznawanym czynnikiem zwiększającym potencjał nowotworowy komórek. Nowe badania wskazują jednak, że uwzględnienie wielkości komórek może jeszcze dokładniej przewidywać agresywność guza i przebieg choroby.

Znaczenie odkrycia dla przyszłości onkologii

Odkrycia zespołu Virginia Tech mogą przyczynić się do opracowania nowych biomarkerów pozwalających lepiej oceniać ryzyko progresji nowotworu. Identyfikacja szczególnie agresywnych populacji komórek mogłaby w przyszłości pomóc w doborze bardziej spersonalizowanych strategii leczenia.

Naukowcy planują obecnie dalsze badania nad molekularnymi mechanizmami odpowiedzialnymi za zwiększoną agresywność małych komórek tetraploidalnych oraz rozszerzone analizy danych klinicznych pochodzących od pacjentów.

Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences, Why some cancers are worse than others.
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2522077123
DOI: https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-24-3718