Naukowcy z Baylor College of Medicine, Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) przy Texas Children’s Hospital, Baylor Genetics oraz współpracujących instytucji postawili rzadką i długo oczekiwaną diagnozę genetyczną u dziecka z zespołem Lennoxa-Gastauta, należącym do grupy encefalopatii padaczkowych rozwojowych (DEE), charakteryzujących się ciężką, złożoną padaczką i opóźnieniem rozwoju.
W opublikowanym niedawno badaniu opisano przypadek dziecka, u którego stwierdzono wysoce złożone przemieszczenie fragmentów chromosomów 3 i 5, co doprowadziło do zmiany typowej organizacji genów w regionie 5q14.3 chromosomu 5. W konsekwencji u pacjenta zdiagnozowano rzadki zespół mikrodelecji 5q14.3. Jest to pierwszy udokumentowany przypadek, w którym przetasowanie chromosomów 3 i 5 spowodowało encefalopatię padaczkową na skutek zaburzenia regionu 5q14.3. Wyniki badania ukazały się w czasopiśmie American Journal of Medical Genetics: Part A.
„Około połowa dzieci z ciężkimi postaciami padaczki pozostaje bez diagnozy; nie znamy przyczyny ich choroby. Chcieliśmy to zmienić” – powiedziała dr Hsiao-Tuan Chao, współautorka badania, adiunkt w Katedrze Pediatrii (Neurologia), Genetyki Molekularnej i Człowieka oraz Nauk Neurologicznych na Baylor College of Medicine. „Przez ostatnie pięć lat nasz zespół współpracował z Texas Children’s oraz Baylor Genetics, aby udoskonalić metody identyfikowania nowych genetycznych przyczyn padaczki dziecięcej w ramach inicjatywy Undiagnosed Epilepsy Genetics Initiative, wspieranej przez Cain Pediatric Neurology Research Foundation”.
W najnowszym badaniu zespół opisał przypadek małego dziecka z encefalopatią padaczkową, u którego wcześniejsze badania genomowe nie dostarczyły diagnozy genetycznej.
„Dziecko wraz z rodziną zwróciło się do Texas Children’s oraz Duncan NRI w poszukiwaniu odpowiedzi. Nasz zespół przeanalizował ich genom w sposób bardziej szczegółowy” – wyjaśnia dr Chao, która jest również badaczką Cain w Duncan NRI oraz stypendystką McNair. „Dzięki sekwencjonowaniu genomu oraz analizie DNA oznaczonego fluorescencyjnie ponownie oceniliśmy stan genomu dziecka i odkryliśmy wysoce złożone przetasowanie chromosomów 3 i 5, które doprowadziło do zespołu mikrodelecji 5q14.3”.
Przetasowanie chromosomów, określane jako chromotrypsis, to bardzo złożona rearanżacja chromosomalna. Z niejasnych jeszcze powodów jeden lub kilka chromosomów może nagle ulec rozpadowi na nawet tysiące fragmentów (słowo „thripsis” w języku greckim oznacza „destrukcję na małe części”). Komórka ponownie składa te fragmenty, ale w przetasowanej kolejności, co zazwyczaj zaburza funkcjonowanie genów w danym regionie chromosomu i prowadzi do choroby.
Dotychczas opisano dwa przypadki dzieci z zaburzeniami neurorozwojowymi, u których wystąpiła utrata regionu chromosomu 5q14.3. W jednym przypadku przetasowanie obejmowało chromosomy 5 i 15, a w drugim chromosomy 3, 5, 7, 9 i 18. Opisywany obecnie przypadek jest pierwszym zespołem mikrodelecji 5q14.3, który wynika z przetasowania chromosomów 3 i 5.
Chromotrypsis jest częściej stwierdzana u pacjentów z nowotworami. Coraz więcej badań sugeruje jednak, że odgrywa ona również rolę w zaburzeniach neurorozwojowych.
„Stwierdziliśmy również, że przetasowanie chromosomów nie wpłynęło bezpośrednio na gen MEF2C w chromosomie 5, którego zaburzenie powoduje padaczkę i zespół mikrodelecji 5q14.3. Został jednak dotknięty sąsiadujący z nim niekodujący gen MEF2C-AS1, regulujący poziom MEF2C” – tłumaczy dr Chao. „Utrata MEF2C-AS1 prawdopodobnie obniża ekspresję MEF2C. Nasze odkrycie potwierdza rosnącą liczbę dowodów, że zaburzenia MEF2C-AS1 mogą prowadzić do objawów neurologicznych podobnych do tych, które obserwuje się przy uszkodzeniu genu MEF2C”.
Uzyskane wyniki podkreślają diagnostyczne znaczenie identyfikacji chromotrypsis w zaburzeniach neurologicznych, takich jak encefalopatie padaczkowe, które wiążą się ze zmianami chromosomalnymi. Precyzyjna diagnoza ma znaczenie prognostyczne, ponieważ chromotrypsis może zwiększać ryzyko nowotworów, co może wymagać regularnych badań przesiewowych w kierunku raka przez całe życie pacjenta.
Źródło: American Journal of Medical Genetics Part A
DOI: 10.1002/ajmg.a.63975
