Leki hamujące UBA1 mogą uczynić immunoterapię opartą na blokadzie punktów kontrolnych układu odpornościowego skuteczną dla pacjentów z rakiem prostaty i innymi „zimnymi” guzami nowotworowymi.
Badania przeprowadzone przez Michigan Medicine – University of Michigan Health Rogel Cancer Center mogą wreszcie rozwiązać „zimną” sprawę oporności na immunoterapię.
Zimne guzy nowotworowe to nowotwory, które charakteryzują się niskim poziomem nacieku limfocytów T w mikrośrodowisku guza, co skutkuje słabą lub niemal całkowicie nieobecną odpowiedzią immunologiczną organizmu. W przeciwieństwie do „gorących” guzów, które obfitują w komórki odpornościowe, zimne guzy skutecznie unikają wykrycia przez układ immunologiczny, wykorzystując różne mechanizmy, takie jak zmniejszenie ekspresji antygenów nowotworowych, modyfikację mikrośrodowiska guza w celu tłumienia reakcji odpornościowych czy rekrutację komórek immunosupresyjnych. Typowym przykładem zimnego guza jest rak prostaty, który często wykazuje oporność na immunoterapie, w tym terapie blokujące punkty kontrolne układu odpornościowego.
Zespół badawczy kierowany przez dr. Arula M. Chinnaiyana, zidentyfikował enzym UBA1, już wcześniej znany z przyczyniania się do wzrostu nowotworów, jako kluczowego mediatora odpowiedzi immunologicznej na obecność guza. Hamowanie jego aktywności zwiększa rekrutację limfocytów T i zmniejsza oporność guzów na terapie immunologiczne.
Z co najmniej jednym inhibitorem UBA1 znajdującym się w fazie badań klinicznych, wyniki otwierają drogę do przyszłych terapii łączących hamowanie UBA1 z blokadą punktów kontrolnych układu odpornościowego. Badanie zostało opublikowane w czasopiśmie Cancer Discovery.
„Zaobserwowaliśmy niezwykłe sukcesy kliniczne immunoterapii, zwłaszcza terapii opartej na blokadzie punktów kontrolnych,” powiedział Chinnaiyan, dyrektor Michigan Center for Translational Pathology. „Raki nerki, niektóre czerniaki oraz niedrobnokomórkowe raki płuc dobrze reagują na blokadę punktów kontrolnych.”
Nie wszystkie nowotwory jednak reagują silnie – lub w ogóle – na immunoterapię.
Wyzwaniem są „zimne” nowotwory
Niektóre nowotwory, określane jako „zimne” guzy, takie jak rak prostaty, mają mniej limfocytów T wewnątrz guza, co osłabia odpowiedź immunologiczną w porównaniu z „gorącymi” guzami bogatymi w te komórki.
Podczas gdy „gorące” guzy zazwyczaj dobrze reagują na immunoterapię, „zimne” guzy nie.
Nowotwory te mogą także unikać nadzoru immunologicznego, ukrywając się przed układem odpornościowym, zmieniając swoje mikrośrodowisko i unikając reakcji limfocytów T.
Jak zauważył Chinnaiyan, mimo wysokiej skuteczności immunoterapii, niektóre guzy „uczą się” unikać jej działania, co ogranicza potencjał terapeutyczny tych metod.
„Jednym z wyzwań jest poszerzenie zastosowania podejść immunoterapeutycznych na większą liczbę pacjentów i typów nowotworów,” powiedział Chinnaiyan. „Nasze badanie miało na celu identyfikację związków lub metod, które mogłyby nam w tym pomóc.”
Co blokuje odpowiedź immunologiczną?
Zespół Chinnaiyana skupił się na enzymie UBA1 (ubiquitin-like modifier activating enzyme 1), który wcześniej został uznany za niezbędny dla komórek nowotworowych.
Choć UBA1 był już obiektem badań, głównie jako cel leków bezpośrednio działających na komórki nowotworowe, takich jak inhibitor TAK-243, dotychczas nie badano jego wpływu na mikrośrodowisko guza ani na odpowiedź immunologiczną.
Specjalizacja Chinnaiyana obejmuje raka prostaty, który jest przykładem „zimnego” nowotworu, słabo reagującego na immunoterapię, w tym blokadę punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICB).
Badacze przeanalizowali dane genetyczne pochodzące z 208 przerzutowych próbek raka prostaty, analizując ponad 600 genów pod kątem ich korelacji z interferonem gamma (IFNG), genem przeciwnowotworowym produkowanym przez komórki efektorowe układu odpornościowego.
Odkryli 17 genów, które wykazywały negatywną korelację z ekspresją IFNG, co wskazywało na osłabioną odpowiedź immunologiczną na obecność nowotworu. Wśród tych genów, UBA1 wykazał najsilniejszą negatywną korelację z IFNG.
Pacjenci, których guzy miały wysoką ekspresję UBA1, częściej byli oporni na terapię ICB, co prowadziło do gorszych wyników leczenia.
Badania przedkliniczne potwierdzają rolę UBA1
Aby sprawdzić, czy negatywna korelacja między UBA1 a IFNG była przyczynowa, naukowcy przeprowadzili badania przedkliniczne, w których kontrolowali ekspresję UBA1 w guzach myszy.
Myszy z wyższym poziomem ekspresji UBA1 miały szybciej rosnące guzy, podczas gdy u myszy z niższym poziomem ekspresji UBA1 guzy rosły wolniej.
Badacze odkryli, że nadekspresja UBA1 blokowała rekrutację limfocytów CD8+ T do guza, pozwalając nowotworowi unikać nadzoru immunologicznego i szybko rosnąć.
Posiadając już mechanizm działania, naukowcy przetestowali, czy stosowanie TAK-243 w celu hamowania UBA1 zwiększy rekrutację limfocytów CD8+ u immunokompetentnych myszy.
I rzeczywiście: połowa myszy leczonych TAK-243 w połączeniu z terapią ICB miała całkowicie zanikające guzy.
„To ekscytujące, że udało się ustalić związek między UBA1 a rekrutacją limfocytów T,” powiedział Chinnaiyan. „To odkrycie nie było wcześniej opisywane, a fakt, że może ono tak głęboko wpływać na układ odpornościowy, otwiera nowe możliwości terapeutyczne.”
Rozszerzenie zastosowania immunoterapii na większą liczbę pacjentów
Odkrycie sugeruje, że połączenie TAK-243 z terapiami ICB może znacznie zwiększyć skuteczność immunoterapii lub nawet umożliwić jej stosowanie u pacjentów z „zimnymi” guzami.
„Położyliśmy podwaliny pod stwierdzenie, że ta kombinacja inhibitorów UBA1 i ICB może działać dobrze w określonych typach nowotworów,” powiedział Chinnaiyan. „Wciąż pozostaje wiele do zbadania, jeśli chodzi o mechanizmy stojące za tym procesem, ale ekscytujące jest myślenie, że te badania mogą zachęcić firmy do rozwijania większej liczby inhibitorów UBA1.”
Z dostępnością TAK-243 Chinnaiyan dodał, że „ta kombinacja terapeutyczna może być bliżej rzeczywistości, niż się wydaje.”
Źródło: Cancer Discovery (The UBA1-STUB1 axis mediates cancer immune escape and resistance to checkpoint blockade), Michigan Medicine – University of Michigan
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-24-0435
