Ostre uszkodzenie nerek stanowi poważne wyzwanie kliniczne, ponieważ występuje stosunkowo często, a nadal brak dla niego skutecznej, celowanej terapii. Od dawna wiadomo, że kobiety są mniej podatne na ostre uszkodzenie nerek niż mężczyźni – pierwsze obserwacje tego zjawiska pochodzą już z lat 40. XX wieku i zostały potwierdzone w badaniach epidemiologicznych. Mechanizm tego zjawiska pozostawał jednak niejasny. Zespół badawczy z Uniwersytetu w Heidelbergu, Wydziału Medycznego w Mannheim, zaprezentował w prestiżowym czasopiśmie Nature przekonujące wyjaśnienie tej różnicy.
Naukowcy skupili uwagę na żeńskim hormonie płciowym – estrogenie – oraz procesie ferroptozy, czyli regulowanej formie śmierci komórkowej zależnej od żelaza. Wykazali, że estrogeny blokują ferroptozę. Zjawisko to koresponduje z faktem, iż ochrona nerek u kobiet zanika po menopauzie, kiedy produkcja hormonów płciowych wyraźnie spada.
Szczególne znaczenie mają hydroksylowane pochodne estradiolu, takie jak 2-hydroksyestradiol, które odgrywają rolę kluczowych mediatorów ochrony przed ferroptozą. Estrogen działa jak naturalny lek przeciwko temu mechanizmowi, angażując zarówno szlaki genomowe, jak i niegenomowe. Pobudzając receptor estrogenowy w jądrze komórkowym, inicjuje on produkcję hydropersulfidów – silnych zmiataczy wolnych rodników, które powstrzymują ferroptozę. Ponadto stymulacja receptora hamuje zmiany w lipidach błonowych (m.in. w eterolipidach), co również chroni przed tą formą śmierci komórkowej.
Opisane mechanizmy otwierają nowe możliwości terapeutyczne nie tylko w nefrologii. Ferroptoza odgrywa rolę w wielu procesach chorobowych, w tym w onkologii, kardiologii i neurologii. Jak podkreśla prof. dr Andreas Linkermann, dyrektor V Kliniki Medycznej Uniwersytetu w Mannheim i ostatni autor publikacji, badania te mogą rzucić nowe światło na różnice płciowe w przebiegu chorób sercowo-naczyniowych, udarów mózgu, a nawet w kontekście wyższej średniej długości życia kobiet.
Zagadnienie ferroptozy może też wpływać na etyczne aspekty medycyny transplantacyjnej. Pojawia się pytanie, czy narządy od dawczyń przed menopauzą mogą być „bardziej odporne” na stres związany z transplantacją niż organy od dawców mężczyzn. Tym samym otwiera się zupełnie nowe pole badań, które wykracza poza klasyczne spojrzenie na ostre uszkodzenie nerek.
Znaczenie tej pracy docenił również międzynarodowy ekspert prof. Tom Vanden Berghe, który w komentarzu News and Views opublikowanym w tej samej edycji Nature stwierdził, że badania te stanowią przełom w zrozumieniu różnic płciowych w ostrym uszkodzeniu nerek i rozszerzają koncepcję ferroptozy poza onkologię i neurodegenerację. Wyniki te mogą tłumaczyć większą podatność kobiet po menopauzie na ostre uszkodzenie nerek oraz stanowić podstawę do rozwoju nowych terapii opartych na metabolitach estrogenów lub inhibitorach ferroptozy.
Badania zostały sfinansowane przez Niemiecką Wspólnotę Badawczą (DFG) oraz Federalne Ministerstwo Edukacji i Badań Naukowych (BMBF).
Źródło: Nature, „Multiple oestradiol functions inhibit ferroptosis and acute kidney injury”
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09389-x
