Finerenon w leczeniu POI – nowe podejście do przywracania płodności

Zespół badawczy z Department of Obstetrics and Gynaecology, School of Clinical Medicine, LKS Faculty of Medicine, The University of Hong Kong (HKUMed), dokonał znaczącego odkrycia w leczeniu przedwczesnej niewydolności jajników (premature ovarian insufficiency, POI). Naukowcy wykazali, że finerenon – lek stosowany dotychczas w terapii przewlekłej choroby nerek związanej z cukrzycą typu 2 – może stymulować rozwój pęcherzyków jajnikowych do stadium dojrzałych oocytów oraz umożliwiać powstawanie zdolnych do dalszego rozwoju zarodków u pacjentek z POI.

W odróżnieniu od klasycznych strategii terapeutycznych, koncentrujących się wyłącznie na bezpośredniej stymulacji pęcherzyków, badanie to jako pierwsze skupia się na poprawie mikrośrodowiska jajnika jako kluczowym elemencie leczenia niepłodności związanej z POI.

Powiązane badanie kliniczne przeprowadzone w University of Hong Kong-Shenzhen Hospital (HKU-SZH) potwierdziło istotną poprawę rozwoju pęcherzyków u uczestniczek. Około połowa pacjentek uzyskała dojrzałe oocyty, z których część rozwinęła się w zarodki zdolne do dalszego wykorzystania klinicznego. Wyniki wskazują, że nowe podejście może realnie przywracać płodność kobietom dotkniętym POI. Praca została opublikowana w czasopiśmie Science.

POI dotyczy około 1–3% kobiet w wieku rozrodczym na świecie. Zaburzenie to prowadzi do trudności z zajściem w ciążę z powodu zahamowania rozwoju pęcherzyków jajnikowych. W warunkach fizjologicznych małe pęcherzyki pierwotne stopniowo przekształcają się w pęcherzyki antralne, które reagują na stymulację gonadotropinami, umożliwiając owulację i przeprowadzenie zapłodnienia pozaustrojowego (IVF). U pacjentek z POI często brak jest wykrywalnych w badaniu ultrasonograficznym pęcherzyków antralnych, co czyni klasyczne procedury IVF praktycznie niemożliwymi.

Nowa strategia poprawy mikrośrodowiska jajnika i aktywacji uśpionych pęcherzyków

W jajnikach kobiet z POI mogą nadal występować pojedyncze, małe, uśpione pęcherzyki pierwotne. Nie osiągają one jednak stadium antralnego, niezbędnego dla owulacji i skutecznego leczenia niepłodności. Profesor Liu Kui, kierujący badaniami, podkreślił, że kluczowe znaczenie ma opracowanie metod „wybudzenia” tych struktur i umożliwienia ich dalszego dojrzewania.

Zespół zastosował strategię „drug repurposing”, polegającą na wykorzystaniu leków już zatwierdzonych do innych wskazań, posiadających udokumentowany profil bezpieczeństwa. Pozwala to uniknąć długotrwałego i kosztownego procesu opracowywania nowych cząsteczek oraz przyspiesza translację wyników do praktyki klinicznej. W oparciu o wcześniejsze badania mechanizmów regulujących rozwój pęcherzyków jajnikowych opracowano platformę przesiewową obejmującą ponad tysiąc leków zatwierdzonych przez FDA. Wytypowano finerenon – niesteroidowy lek o działaniu przeciwzwłóknieniowym – jako związek o potencjalnej wartości klinicznej w modulowaniu mikrośrodowiska jajnika.

Profesor Ernest Ng Hung-yu wskazał, że u pacjentek z POI często obserwuje się zwłóknienie jajników, związane z nadmiernym odkładaniem kolagenu w zrębie. Proces ten znacząco ogranicza wzrost pęcherzyków i prowadzi do niepłodności. Finerenon wykazał zdolność redukcji włóknienia, tworząc sprzyjające warunki do progresji pęcherzyków do stadium dojrzałych pęcherzyków antralnych.

W 2024 roku rozpoczęto badanie kliniczne w HKU-SZH obejmujące 14 kobiet w wieku rozrodczym z rozpoznaną POI. Zastosowano pulsacyjną terapię doustną finerenonem, łączoną ze spersonalizowanymi schematami stymulacji jajników przez okres do siedmiu miesięcy. Wstępne wyniki wykazały, że u ośmiu uczestniczek doszło do rozwoju pęcherzyków antralnych, które następnie osiągnęły stadium dojrzałe. Około połowa pacjentek uzyskała dojrzałe oocyty; u trzech powstały zarodki nadające się do wykorzystania klinicznego, a kolejne trzy zdecydowały się na kriokonserwację oocytów.

Zwłóknienie jajnika jako kluczowy mechanizm zahamowania rozwoju pęcherzyków

Badanie ujawniło również istotny mechanizm patofizjologiczny leżący u podłoża POI. Wykazano, że zwłóknienie jajnika nie jest wyłącznie konsekwencją starzenia, lecz stanowi niezależny czynnik prowadzący do zatrzymania rozwoju pęcherzyków. W celu potwierdzenia tej hipotezy przetestowano różne leki przeciwzwłóknieniowe o odmiennych punktach uchwytu molekularnego, redefiniując proces inicjacji i wzrostu pęcherzyków pierwotnych z perspektywy mikrośrodowiska jajnika.

W badaniach przedklinicznych podobne efekty obserwowano po zastosowaniu innych leków przeciwzwłóknieniowych zatwierdzonych przez FDA, takich jak nintedanib i ruksolitynib. Sugeruje to, że terapie ukierunkowane na mikrośrodowisko jajnika – a nie wyłącznie na same pęcherzyki – mogą mieć szersze zastosowanie kliniczne.

Profesor Liu podsumował, że dotychczasowe strategie terapeutyczne w POI koncentrowały się głównie na bezpośredniej stymulacji pęcherzyków, co wiązało się z ograniczoną skutecznością. Obecne wyniki wskazują, że modulacja mikrośrodowiska jajnika, zwłaszcza poprzez redukcję włóknienia, może stanowić klucz do przywrócenia płodności.

Źródło: Science, Antifibrotic drug finerenone restores fertility in premature ovarian insufficiency
DOI: http://dx.doi.org/10.1126/science.adz4075