Wysoki poziom cholesterolu wiąże się z chorobami serca, udarem mózgu oraz wieloma innymi problemami zdrowotnymi. Jednocześnie ta złożona i niezbędna dla życia cząsteczka tłuszczowa, nierozpuszczalna w wodzie, występuje w każdej komórce organizmu i nie jest wyłącznie czynnikiem patologicznym. Cholesterol reguluje również kluczowe procesy biologiczne, których mechanizmy wciąż nie zostały w pełni poznane przez naukę.
„Cholesterol pomaga budować błony komórkowe i stanowi punkt wyjścia do syntezy ważnych hormonów, takich jak estron i testosteron, dlatego kształtuje wiele aspektów naszego zdrowia i chorób” – mówi Michael Zott, Beckman Postdoctoral Fellow na University of Pennsylvania. Jak podkreśla, badanie zachowania cholesterolu jest trudne, ponieważ jest to cząsteczka bardzo mała i trudna do śledzenia.
Z tych powodów naukowcy często korzystają z tzw. „pochodnych funkcjonalnych”, czyli cząsteczek zaprojektowanych tak, aby naśladować cholesterol, ale wyposażonych w chemiczne znaczniki umożliwiające ich wizualizację i śledzenie.
W pracy opublikowanej na łamach Journal of the American Chemical Society Zott oraz zespół badawczy kierowany przez jego opiekuna podoktorskiego, Dirka Traunera, zaprojektowali nową grupę analogów cholesterolu zawierających związki wrażliwe na światło. Te cząsteczki, nazwane „fotocholesterolami”, zmieniają swoją konformację pod wpływem światła, co pozwala badaczom włączać lub wyłączać aktywność biologiczną cholesterolu.
Ten oparty na świetle system otwiera drogę do rozwoju zaawansowanych terapii, umożliwiając aktywację leków głęboko w organizmie, tam gdzie tradycyjne metody kontroli zawodzą. Długoterminowym celem zespołu jest wykorzystanie długości fal światła zdolnych do przenikania przez skórę i docierania do narządów będących celem terapii.
„Zaletą wykorzystywania światła do wywoływania zmian geometrycznych w badanych cząsteczkach jest to, że niektóre jego formy mogą penetrować tkanki na znaczną głębokość” – mówi Dirk Trauner, współautor pracy i Penn Integrates Knowledge University Professor w School of Arts & Sciences oraz Perelman School of Medicine. „Pozwala to na uzyskanie tego, co nazywamy kontrolą czasowo-przestrzenną. Pacjent mógłby przyjąć lek ogólnoustrojowo, a następnie aktywować go w precyzyjnym czasie i miejscu za pomocą skupionej wiązki światła, uruchamiając cząsteczkę wyłącznie w wybranej lokalizacji”.
Badania wykazały, że zaprojektowane fotocholesterole nie zachowują się identycznie.
„Choć początkowo naszym celem było stworzenie cząsteczki działającej we wszystkich możliwych zastosowaniach – uniwersalnego analogu cholesterolu – uzyskaliśmy nieoczekiwany, ale niezwykle wartościowy wynik” – wyjaśnia Zott.
Zamiast identycznego działania, niektóre fotocholesterole wykazywały wyraźne preferencje wobec określonych białek transportowych. Jeden z kandydatów okazał się być prawdopodobnie pierwszym selektywnym inhibitorem dwóch słabo poznanych białek transportujących sterole: ORP1 i ORP2.
„Ta praca już doprowadziła do nowego odkrycia” – mówi Luca Laraia z Technical University of Denmark, współautor publikacji. „Dysponujemy obecnie pierwszymi fotoswitchowalnymi inhibitorami ORP1 i ORP2 – białek, o których wiemy, że odgrywają kluczową rolę w równowadze cholesterolu, ale których funkcje nie zostały dotąd w pełni wyjaśnione. To znacząco pomoże nam zrozumieć ich rolę biologiczną”.
„Odnalezienie cząsteczek selektywnych wobec tych białek oznacza, że możemy zacząć opracowywać narzędzia do ich wybiórczego wyłączania lub aktywowania” – dodaje Zott. „A to pozwoli nam w przyszłości odkryć ich rzeczywiste funkcje”.
W dalszych badaniach zespół planuje wykorzystać precyzję światła do mapowania, kiedy i gdzie kluczowe białka transportujące sterole przemieszczają cholesterol w złożonych modelach komórkowych, zarówno w warunkach fizjologicznych, jak i patologicznych.
Naukowcy zamierzają również zastosować tę samą strategię projektowania obliczeniowego do tworzenia kontrolowanych światłem wersji innych lipidów. Długofalowym celem jest optymalizacja formulacji lipidowych nanocząstek do zastosowań takich jak sterowane światłem dostarczanie mRNA oraz projektowanie terapii ogólnoustrojowych aktywowanych lokalnie za pomocą skupionych wiązek światła, zapewniających precyzyjną kontrolę czasowo-przestrzenną.
„Cholesterol znajduje się w centrum biologii i stanowi podstawę nowoczesnych narzędzi, takich jak lipidowe nanocząstki wykorzystywane we współczesnych technologiach szczepionkowych” – podkreśla Zott. „Tworząc jego wersję kontrolowaną światłem, możemy zacząć badać, a potencjalnie także udoskonalać, wszystkie te kluczowe procesy”.
Źródło: Journal of the American Chemical Society, Development of Photoswitchable Cholesterol Derivatives through Side Chain Replacement
DOI: http://dx.doi.org/10.1021/jacs.5c14582
