Frank Buchholz z TU Drezno ponownie z prestiżowym grantem ERC Advanced Grant na rozwój precyzyjnej edycji genomu

Odkrycie nożyczek genowych CRISPR-Cas9 w 2012 roku zapoczątkowało prawdziwą rewolucję w nauce. Dzięki stosunkowo prostemu mechanizmowi możliwa stała się precyzyjna modyfikacja materiału genetycznego roślin, zwierząt, a nawet ludzi. W 2020 roku dwie odkrywczynie tej metody zostały uhonorowane Nagrodą Nobla w dziedzinie chemii. Obecnie CRISPR-Cas9 testowany jest w licznych badaniach klinicznych, a w 2024 roku w Unii Europejskiej zatwierdzono pierwszą terapię genową opartą na tej technologii – Casgevy® – przeznaczoną do leczenia anemii sierpowatej i beta-talasemii.

Jednak technologia CRISPR-Cas9 nie jest pozbawiona ryzyka. Niepożądane zmiany dodatkowych par zasad w genomie mogą prowadzić do mutacji o nieprzewidywalnych skutkach, co ma szczególne znaczenie w kontekście zastosowań terapeutycznych. W odpowiedzi na te zagrożenia, naukowcy opracowują alternatywne technologie, których celem jest zminimalizowanie tzw. efektów ubocznych i zwiększenie precyzji oraz bezpieczeństwa narzędzi terapeutycznych. Właśnie w tym miejscu wkracza projekt DC-PGE kierowany przez profesora Franka Buchholza.

– Celem DC-PGE jest leczenie chorób genetycznych w sposób bardziej precyzyjny i bezpieczny poprzez elastyczne i dokładne modyfikacje wybranych fragmentów genomu bez skutków ubocznych – wyjaśnia prof. Buchholz, kierownik Katedry Biologii Systemów Medycznych na Wydziale Medycyny Uniwersytetu Technicznego w Dreźnie oraz dyrektor ds. badań translacyjnych w Uniwersyteckim Centrum Onkologii w Dreźnie (UCC).

Narzędzia terapeutyczne rozwijane w ramach DC-PGE to w pełni programowalne enzymy edytujące DNA, które nie tną, lecz dokonują rekombinacji i przestawień dużych fragmentów materiału genetycznego. Dzięki temu można je precyzyjnie stosować bez konieczności aktywowania wewnątrzkomórkowych szlaków naprawczych DNA. Poszerza to zastosowania terapii genowej daleko poza choroby monogenowe.

Choć w ostatnich latach udało się zaprojektować enzymy celujące w konkretne cele terapeutyczne, to jednak ich czasochłonna i pracochłonna produkcja ograniczała szersze wykorzystanie. Projekt DC-PGE ma na celu przezwyciężenie tej bariery.

– Zasadniczo ulepszyliśmy narzędzie do edycji genomu, dodając swoiste „zabezpieczenie”. Mechanizm ten sprawia, że narzędzie aktywuje się tylko wtedy, gdy wcześniej rozpozna odpowiednie miejsce w DNA. Dzięki temu edycja staje się bardziej precyzyjna, ponieważ narzędzie działa tylko tam, gdzie powinno – tłumaczy prof. Buchholz. – To odkrycie umożliwia rozwój niezwykle efektywnych, a przede wszystkim bezpiecznych narzędzi do edycji genomu.

Celem naukowców z Drezna jest opracowanie platformy umożliwiającej tworzenie w pełni programowalnych enzymów edytujących DNA, które nie wymagają aktywacji szlaków naprawy DNA i mogą być skierowane praktycznie przeciwko każdej sekwencji genetycznej. Dowodem na skuteczność tej technologii ma być stworzenie projektowanego rekombinazy RecMECP2, przeznaczonego do leczenia zespołu duplikacji genu MECP2 – rzadkiego zaburzenia genetycznego prowadzącego m.in. do poważnych zaburzeń odporności.

– To wyjątkowe podejście badawcze łączy różne dyscypliny oraz technologie z najwyższej półki i ma potencjał, by wynieść terapię genową na zupełnie nowy poziom — podkreśla prof. Esther Troost, dziekan Wydziału Medycyny. – W tym projekcie prof. Buchholz i jego zespół dokonują kolejnego przełomu w dziedzinie. Finansowanie ERC nie tylko podkreśla wagę badań i dorobek kierownika projektu, ale również ekspertyzę zgromadzoną w ośrodku naukowym w Dreźnie.

– Ogólnie rzecz biorąc, projekt DC-PGE wniesie istotny wkład w poprawę jakości życia i wydłużenie jego trwania, otwierając nowe możliwości leczenia i zapobiegania chorobom, które dotąd były trudne do opanowania — dodaje prof. Uwe Platzbecker, dyrektor medyczny Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego.

Źródło: Technische Universität Dresden