Nowe badanie przeprowadzone przez UCLA Health wykazało, że geny związane z naprawą nieprawidłowo sparowanego DNA odgrywają kluczową rolę w uszkadzaniu neuronów najbardziej podatnych na degenerację w chorobie Huntingtona. Odkrycie to rzuca nowe światło na mechanizmy choroby i potencjalne sposoby opracowania terapii.
Choroba Huntingtona jest jedną z najczęstszych dziedzicznych chorób neurodegeneracyjnych, której objawy pojawiają się zwykle w wieku dorosłym i postępują z czasem. Pacjenci tracą neurony w określonych obszarach mózgu odpowiedzialnych za kontrolę ruchu, uczenie się umiejętności motorycznych, mowę i funkcje poznawcze. Po postawieniu diagnozy chorzy zwykle żyją od 15 do 20 lat, przy czym objawy stale się nasilają. Obecnie nie istnieje żadne leczenie modyfikujące przebieg choroby.
Przyczyna choroby Huntingtona została odkryta ponad trzy dekady temu. Polega ona na powtórzeniach trójnukleotydowych CAG (cytozyna-adenina-guanina) w genie kodującym białko huntingtynę. Zdrowi ludzie mają zwykle do 35 powtórzeń CAG, natomiast osoby z mutacją posiadających 40 lub więcej powtórzeń rozwijają chorobę. Im więcej powtórzeń, tym wcześniejszy jest początek objawów. Jednak dokładne mechanizmy prowadzące do rozwoju choroby pozostają niejasne.
Selektywna degeneracja neuronów – nierozwiązana zagadka
Jednym z największych wyzwań w badaniach nad chorobą Huntingtona jest fakt, że zmutowane białko huntingtyna jest obecne w każdej komórce ciała, a mimo to choroba dotyka tylko określone typy neuronów w kilku obszarach mózgu. Podobne zjawisko występuje również w innych chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona czy stwardnienie zanikowe boczne (ALS), choć w każdej z tych chorób inne typy neuronów są szczególnie podatne na degenerację. Rozwiązanie tej zagadki może dostarczyć istotnych wskazówek dotyczących mechanizmów chorób neurodegeneracyjnych i potencjalnych terapii.
Ostatnie badania genetyczne wykazały, że pewne regiony genomu zawierają tzw. „modyfikatory” choroby Huntingtona – warianty DNA, które mogą przyspieszać lub opóźniać jej początek nawet o kilka lat. Wiele z tych regionów zawiera geny związane z naprawą DNA. Jednak dotychczas brakowało dowodów na powiązania między naprawą DNA a selektywną podatnością neuronów na uszkodzenia w chorobie Huntingtona.
Nowe odkrycia
Badanie przeprowadzone przez UCLA Health i Jane and Terry Semel Institute for Neuroscience and Human Behavior, opublikowane w czasopiśmie Cell, wykazało, że specyficzna podgrupa genów naprawy DNA odgrywa kluczową rolę w chorobie Huntingtona i wpływa na degenerację określonych typów neuronów.
„Wykazaliśmy, że te same geny naprawy DNA, które pełnią rolę modyfikatorów wśród pacjentów z chorobą Huntingtona, mogą przyspieszać proces chorobowy w najbardziej wrażliwych neuronach u myszy, prowadząc do kaskady patologicznych zmian” – powiedział główny autor badania, dr X. William Yang, profesor w UCLA Health Department of Psychiatry and Biobehavioral Sciences.
Zespół badawczy wykorzystał model myszy z chorobą Huntingtona, posiadający 140 powtórzeń CAG (model Q140), co pozwala na odtworzenie cech choroby w układzie nerwowym. Naukowcy sprawdzili, czy modyfikacja dziewięciu genów wyodrębnionych na podstawie badań pacjentów – w tym sześciu genów związanych z naprawą DNA – wpłynie na przebieg choroby. Chociaż myszy nie wykazują masowej śmierci neuronów z powodu krótkiego okresu życia, obserwuje się u nich istotne zmiany patologiczne charakterystyczne dla choroby, w tym:
- zaburzenia ekspresji tysięcy genów w neuronach prążkowia,
- akumulację agregatów zmutowanej huntingtyny – charakterystycznych dla patologii w mózgach pacjentów,
- progresywną degenerację neuronów w prążkowiu i korze mózgowej.
Niezwykle istotnym odkryciem było to, że myszy pozbawione dwóch genów naprawy DNA – Msh3 i Pms1 – wykazywały znaczne zmniejszenie patologii związanych z chorobą Huntingtona, w tym korektę zaburzeń ekspresji genów oraz zmniejszenie ilości agregatów białkowych.
Dodatkowo, badanie wykazało, że zahamowanie aktywności genu Msh3 może poprawiać deficyty ruchowe, zwiększać poziomy białek synaptycznych oraz zmniejszać nadreaktywność komórek glejowych.
„Byliśmy zaskoczeni siłą i trwałością efektu – działanie ochronne utrzymywało się do 20. miesiąca życia myszy, co odpowiada około 60 latom u ludzi” – powiedział dr Yang. „Nasze wyniki sugerują, że te geny nie są jedynie modyfikatorami choroby, ale stanowią jej genetyczne czynniki napędowe”.
Jak geny naprawy DNA wpływają na progresję choroby?
Badania wykazały, że powtórzenia CAG w genie huntingtyny są niestabilne w neuronach dorosłego mózgu, szczególnie w podatnych na degenerację neuronach prążkowia. Ekspansja tych powtórzeń jest związana z zaburzeniami ekspresji genów oraz potencjalną śmiercią neuronów. Jednak rola genów modyfikujących w tym procesie pozostawała dotąd niejasna.
Naukowcy odkryli, że w neuronach prążkowia liczba powtórzeń CAG rośnie w stałym tempie +8,8 powtórzeń miesięcznie, osiągając ponad 220 powtórzeń w wieku 12 miesięcy. Po usunięciu jednej kopii genu Msh3, tempo ekspansji spadło do +2,3 powtórzeń miesięcznie, a przy usunięciu obu kopii niemal całkowicie ustabilizowało się na poziomie +0,35 powtórzeń miesięcznie.
„Te niezwykłe wyniki pokazują, że pewna grupa genów naprawy DNA przyspiesza chorobę, ponieważ zwiększa tempo ekspansji powtórzeń CAG w najbardziej podatnych neuronach” – powiedział dr Yang.
Wnioski i potencjalne strategie terapeutyczne
Badanie ma istotne implikacje terapeutyczne. Z sześciu badanych genów naprawy DNA, cztery (w szczególności Msh3 i Pms1) miały silny wpływ na patogenezę w modelu myszy. Co ciekawe, te geny kodują mniej poznany kompleks naprawy DNA, który jest zachowany od drożdży po człowieka.
Ważne jest, że Msh3 i Pms1 nie są powiązane z ryzykiem nowotworów, co czyni je atrakcyjnym celem terapeutycznym. Zespół wykazał, że starsze myszy pozbawione tych genów nie wykazują istotnych zmian patologicznych, co sugeruje, że modulacja ich aktywności mogłaby być bezpieczna.
Ponadto badanie wskazuje, że terapia ukierunkowana na te geny może chronić neurony w różnych obszarach mózgu, opóźniając początek choroby lub spowalniając jej postęp.
Wyniki te mogą również mieć znaczenie dla innych chorób neurodegeneracyjnych związanych z niestabilnymi powtórzeniami DNA, takich jak ataksja Friedreicha czy dystrofia miotoniczna.
Badanie było wspierane przez CHDI Foundation, NINDS/NIH oraz darczyńców indywidualnych.
Źródło: Cell, University of California – Los Angeles Health Sciences
