Genetyczne podłoże fibromialgii: analiza danych ponad 2,5 mln osób

Największa dotychczas analiza genetyczna fibromialgii wykazała 26 regionów genomu związanych z podatnością na rozwój tego zespołu. Wyniki uzyskane na podstawie danych ponad 2,5 mln osób wskazują, że istotną rolę w biologii fibromialgii odgrywają mózg, komórki układu nerwowego oraz mechanizmy odpowiedzialne za przetwarzanie bólu.

W artykule:

• Największe badanie genetyczne fibromialgii
• Analiza danych ponad 2,5 mln osób
• Identyfikacja 26 regionów ryzyka genetycznego
• Znaczenie układu nerwowego i przetwarzania bólu
• Związek genów HTT i GPR52 z ryzykiem fibromialgii
• Wspólne podłoże fibromialgii i innych przewlekłych zespołów bólowych

Genetyczne czynniki ryzyka fibromialgii

Naukowcy zidentyfikowali nowe czynniki genetyczne związane z ryzykiem wystąpienia fibromialgii. Wyniki największego dotychczas badania tego rodzaju, przeprowadzonego przy udziale badaczy z King’s College London i opublikowanego na łamach Nature Medicine, wskazują na istotny udział układu nerwowego w rozwoju tego zespołu.

Fibromialgia charakteryzuje się przewlekłym, uogólnionym bólem, nadmierną tkliwością, zmęczeniem oraz zaburzeniami snu, pamięci i nastroju. Szacuje się, że może dotyczyć około 2 proc. światowej populacji. Pomimo znacznego rozpowszechnienia schorzenia jego biologiczne przyczyny przez wiele lat pozostawały niejasne.

Autorzy badania podkreślają, że uzyskane wyniki stanowią ważny krok w kierunku wyjaśnienia biologicznych mechanizmów fibromialgii. Nie oznaczają jeszcze opracowania testu genetycznego ani nowej metody leczenia, jednak mogą pomóc w identyfikacji szlaków biologicznych, które w przyszłości staną się przedmiotem badań diagnostycznych i terapeutycznych.

Dane genetyczne ponad 2,5 mln osób

Zespół badawczy przeanalizował dane genetyczne ponad 2,5 mln dorosłych. W tej grupie znajdowało się około 55 tys. osób, u których rozpoznano fibromialgię. Dane pochodziły z 11 badań i baz medycznych prowadzonych w Stanach Zjednoczonych, Wielkiej Brytanii, Finlandii, Estonii, Danii i Islandii.

W realizację projektu zaangażowanych było 53 badaczy z siedmiu państw. Jedną z kluczowych osób odpowiedzialnych za połączenie danych z poszczególnych kohort była prof. Frances Williams, współautorka seniorka publikacji i profesor epidemiologii genomowej w King’s College London.

Naukowcy przeprowadzili analizę milionów różnic genetycznych występujących w DNA osób z fibromialgią i osób bez tego rozpoznania. Poszukiwali wariantów sekwencji DNA, które występowały częściej u uczestników z chorobą.

Tak szeroka analiza umożliwiła zidentyfikowanie wariantów genetycznych zlokalizowanych w 26 regionach genomu, które wpływają na podatność na rozwój fibromialgii. Wiele genów znajdujących się w tych regionach jest zaangażowanych w funkcjonowanie mózgu, neuronów i innych elementów układu nerwowego.

„Badając DNA ponad dwóch milionów osób, możemy mieć pewność, że uzyskane wyniki są rzeczywiste. Sugerują one, że fibromialgia jest zaburzeniem przetwarzania bólu” – powiedziała prof. Frances Williams.

Biologiczne podłoże przewlekłego bólu

Wyniki badania wzmacniają argumenty przemawiające za biologicznym podłożem fibromialgii. Zdaniem autorów zespół ten powinien być postrzegany jako zaburzenie związane między innymi z funkcjonowaniem układu nerwowego i sposobem przetwarzania bodźców bólowych.

Dr Michael Wainberg, badacz związany z Lunenfeld-Tanenbaum Research Institute i University of Toronto oraz współautor senior publikacji, zaznaczył, że wyniki mogą zasadniczo zmienić sposób myślenia o fibromialgii.

„Przez dziesięciolecia pacjenci byli lekceważeni albo słyszeli, że ich ból ma wyłącznie podłoże psychologiczne. Nasze wyniki potwierdzają, że schorzenie ma wyraźne podstawy biologiczne” – powiedział dr Michael Wainberg.

Badanie nie rozstrzyga jednak wszystkich kwestii związanych z patogenezą fibromialgii. Wykazanie statystycznego związku między określonymi wariantami genetycznymi a ryzykiem choroby nie oznacza, że obecność pojedynczego wariantu przesądza o jej wystąpieniu.

Autorzy podkreślają, że genetyka jest tylko jednym z elementów podatności na fibromialgię. Nawet osoby posiadające wiele wariantów zwiększających ryzyko mogą wymagać dodatkowych czynników wyzwalających, takich jak bolesna choroba stawów, inne obciążenia zdrowotne, ekspozycje środowiskowe lub określone wydarzenia życiowe.

Najsilniejszy sygnał w genie HTT

Szczególną uwagę badaczy zwrócił region obejmujący gen HTT. Spośród 26 zidentyfikowanych wariantów najsilniejszy związek z ryzykiem fibromialgii odnotowano właśnie w obrębie tego genu.

Gen HTT jest znany przede wszystkim z powodu jego związku z chorobą Huntingtona. Określony rodzaj mutacji w tym genie prowadzi do rozwoju ciężkiej, postępującej i ostatecznie śmiertelnej choroby neurodegeneracyjnej. Nie oznacza to jednak, że warianty związane z fibromialgią wywołują chorobę Huntingtona. Są to odmienne zmiany genetyczne, które mogą wpływać na inne aspekty funkcjonowania układu nerwowego.

Kolejny zidentyfikowany wariant wskazywał na receptor GPR52, uczestniczący w regulacji poziomu huntingtyny, czyli białka kodowanego przez gen HTT. Receptor ten jest już badany jako potencjalny cel farmakologiczny w chorobie Huntingtona.

Odkrycie to rodzi pytanie, czy część wiedzy i rozwiązań farmakologicznych rozwijanych w badaniach nad chorobą Huntingtona mogłaby w przyszłości zostać wykorzystana również w badaniach nad fibromialgią. Na obecnym etapie jest to jednak hipoteza wymagająca dalszych analiz eksperymentalnych i klinicznych.

Wspólne mechanizmy z innymi schorzeniami

Analiza wykazała znaczące nakładanie się genetycznego podłoża fibromialgii i szeregu innych zaburzeń. Dotyczyło to między innymi bólu dolnego odcinka kręgosłupa, zespołu jelita drażliwego oraz zespołu stresu pourazowego.

Zdaniem badaczy wspólne mechanizmy biologiczne działające w obrębie układu nerwowego mogą zwiększać podatność tej samej osoby na kilka różnych zespołów bólowych, somatycznych lub psychicznych. Może to częściowo wyjaśniać, dlaczego fibromialgia często współwystępuje z innymi przewlekłymi dolegliwościami.

„Wiemy, że przewlekłe zespoły bólowe skupiają się u tych samych osób i w rodzinach oraz są do siebie podobne pod względem genetycznym. Ukierunkowanie leczenia na wspólne mechanizmy leżące u ich podstaw mogłoby potencjalnie przynieść korzyści w całej grupie zaburzeń” – wyjaśniła prof. Frances Williams.

Wyniki mogą być istotne dla rozwoju koncepcji leczenia ukierunkowanego nie wyłącznie na pojedynczą jednostkę chorobową, ale na wspólne szlaki biologiczne odpowiedzialne za utrwalanie bólu, nadwrażliwość układu nerwowego i współwystępowanie różnych zespołów klinicznych.

Geny nie są jedyną przyczyną fibromialgii

Autorzy publikacji zaznaczają, że zidentyfikowane warianty genetyczne nie determinują samodzielnie rozwoju fibromialgii. Ryzyko jest prawdopodobnie wynikiem współdziałania wielu genów, ekspozycji środowiskowych, współistniejących chorób i doświadczeń życiowych.

Dr Nasa Sinnott-Armstrong, assistant professor w Fred Hutch Cancer Center i współautor senior pracy, podkreślił konieczność dalszego badania wzajemnych relacji między tymi czynnikami.

„Kluczowe jest zrozumienie, w jaki sposób geny, ekspozycje środowiskowe i wydarzenia życiowe wspólnie wpływają na ryzyko zespołu fibromialgii. Dalsze badania nad czynnikami wyzwalającymi fibromialgię i odpowiadającymi im zmianami w tkankach nerwowych pomogą wyjaśnić, co napędza chorobę i jak ją leczyć” – powiedział dr Nasa Sinnott-Armstrong.

Obserwacyjny i genetyczny charakter badania oznacza, że jego wyniki pozwalają określić związki pomiędzy wariantami DNA a ryzykiem fibromialgii, ale nie pozwalają jeszcze udowodnić pełnego łańcucha przyczynowego prowadzącego od konkretnego wariantu do wystąpienia objawów klinicznych.

Międzynarodowa współpraca badawcza

Badanie było wspólnie prowadzone przez dr. Michaela Wainberga, dr. Nasę Sinnott-Armstronga z Fred Hutch Cancer Center i University of Washington w Seattle oraz dr Hannę Ollilę z University of Helsinki i Massachusetts General Hospital.

W projekt zaangażowano również naukowców reprezentujących wiele ośrodków badawczych i baz populacyjnych w Europie oraz Ameryce Północnej. Duża liczebność analizowanej populacji pozwoliła zwiększyć moc statystyczną badania i wykryć sygnały genetyczne, których nie udawało się jednoznacznie zidentyfikować w mniejszych wcześniejszych analizach.

Badacze utworzyli ponadto Chronic Pain Genomics Consortium, którego celem jest analiza genetycznych uwarunkowań kolejnych przewlekłych zespołów bólowych. Jednym z pierwszych obszarów działalności konsorcjum mają być badania nad przewlekłym bólem miednicy.

Fibromialgia jest zatem traktowana jako początek szerszego programu badawczego poświęconego genetyce przewlekłego bólu. Połączenie danych z licznych kohort może w przyszłości pomóc w wykrywaniu wspólnych mechanizmów różnych chorób, identyfikowaniu nowych celów terapeutycznych i lepszym różnicowaniu poszczególnych fenotypów bólowych.

Co wyniki oznaczają dla pacjentów?

Odkrycie 26 regionów genomu związanych z ryzykiem fibromialgii nie prowadzi obecnie bezpośrednio do zmiany zasad rozpoznawania ani leczenia choroby. Na podstawie wyników nie można opracować wiarygodnego testu genetycznego pozwalającego potwierdzić lub wykluczyć fibromialgię u konkretnej osoby.

Badanie nie wskazuje również gotowej terapii, która mogłaby zostać natychmiast zastosowana w praktyce klinicznej. Jego znaczenie polega przede wszystkim na lepszym określeniu biologicznych podstaw choroby i wskazaniu mechanizmów, które mogą stać się przedmiotem przyszłych badań nad lekami.

Zdaniem prof. Frances Williams zidentyfikowanie biologicznych szlaków związanych z fibromialgią może doprowadzić do opracowania nowych metod terapeutycznych. Szczególnie interesujący jest fakt, że jeden z tych szlaków jest już przedmiotem badań nad lekami stosowanymi eksperymentalnie w chorobie Huntingtona.

Wyniki pomagają także lepiej zrozumieć częste współwystępowanie fibromialgii z zaburzeniami lękowymi, depresją, zespołem jelita drażliwego i innymi przewlekłymi zespołami bólowymi. Nie oznacza to, że wszystkie te zaburzenia mają identyczne przyczyny, lecz wskazuje na możliwość częściowego nakładania się ich biologicznego podłoża.

Znaczenie badania

Praca dostarcza jednych z najsilniejszych dotychczas dowodów na to, że fibromialgia ma mierzalne podłoże biologiczne, obejmujące między innymi dziedziczne różnice w funkcjonowaniu układu nerwowego. Wyniki są zgodne z koncepcją fibromialgii jako zaburzenia przetwarzania i modulacji bólu.

Jednocześnie autorzy przestrzegają przed nadmiernie uproszczoną interpretacją rezultatów. Fibromialgia nie jest chorobą wywoływaną przez pojedynczy gen. Jest złożonym zespołem, w którego rozwoju prawdopodobnie uczestniczą liczne warianty genetyczne, czynniki środowiskowe, choroby współistniejące i indywidualne doświadczenia.

Kolejne badania powinny wyjaśnić, jak zidentyfikowane warianty wpływają na funkcjonowanie konkretnych komórek i struktur układu nerwowego, jakie czynniki inicjują rozwój objawów oraz czy wskazane szlaki można bezpiecznie wykorzystać jako cele terapeutyczne.

Źródło: Nature Medicine, „The genetic architecture of fibromyalgia across 2.5 million individuals”.
DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-026-04492-6