GPAT i α-synukleina – nowy mechanizm neurodegeneracji w chorobie Parkinsona

Zespół badawczy z Lee Kong Chian School of Medicine (LKCMedicine) wykazał, że enzym określany jako acylotransferaza glicerolo-3-fosforanu (GPAT) może nasilać szkodliwe działanie α-synukleiny – białka patologicznie akumulującego się w mózgu pacjentów z chorobą Parkinsona – poprzez modulowanie metabolizmu lipidów w komórkach nerwowych.

W badaniach laboratoryjnych naukowcy zmniejszyli aktywność GPAT, co doprowadziło do redukcji uszkodzeń komórek nerwowych zarówno u muszek owocowych, jak i w hodowlach komórek mózgu myszy.

Rola mitochondriów i „podwójne uderzenie” w komórki nerwowe

Mitochondria pełnią w komórkach funkcję „elektrowni”, zapewniając produkcję energii niezbędnej do ich funkcjonowania. Badanie wykazało, że GPAT przyczynia się do uszkodzeń komórkowych, które zaburzają funkcję mitochondriów i obniżają zdolność komórek do generowania energii. Jednocześnie enzym ten zwiększa toksyczność α-synukleiny.

W rezultacie dochodzi do efektu określanego jako „podwójne uderzenie” – jednoczesnego uszkodzenia metabolizmu energetycznego oraz nasilenia neurotoksyczności białka, co znacząco pogarsza przeżywalność neuronów.

Profesor Lim Kah Leong, kierownik badania i dyrektor programu Neuroscience & Mental Health Programme w NTU LKCMedicine, podkreślił, że wyniki te wskazują na istotny wpływ metabolizmu lipidów na toksyczność α-synukleiny oraz otwierają nowe możliwości terapeutyczne w chorobie Parkinsona, dla której nadal nie istnieje leczenie przyczynowe.

Jak zaznaczył badacz, zrozumienie mechanizmów, poprzez które α-synukleina zaburza funkcjonowanie mitochondriów, może umożliwić opracowanie strategii naprawczych i nowych terapii.

Choroba Parkinsona jest drugim najczęściej występującym schorzeniem neurodegeneracyjnym na świecie i dotyczy ponad 11 milionów osób. W Singapurze choruje około 3 na 1000 osób powyżej 50. roku życia, a liczba ta będzie rosła wraz ze starzeniem się populacji.

Znaczenie zaburzeń metabolicznych w patogenezie chorób mózgu

Profesor Tan Eng King z National Neuroscience Institute, komentując wyniki jako niezależny ekspert, wskazał, że badanie dostarcza nowych informacji na temat zależności między zaburzeniami metabolicznymi a dysfunkcją mózgu. Zasugerował, że ukierunkowanie terapii na szlaki metaboliczne może stanowić istotną strategię w leczeniu chorób neurologicznych.

Podkreślił również, że brak skutecznych terapii modyfikujących przebieg choroby Parkinsona wynika w dużej mierze z ograniczonego zrozumienia jej mechanizmów molekularnych.

Mechanizmy biologiczne – model z wykorzystaniem muszki owocowej

W celu analizy mechanizmów patogenetycznych choroby Parkinsona naukowcy wykorzystali model muszki owocowej (Drosophila melanogaster), genetycznie zmodyfikowanej do nadekspresji ludzkiej α-synukleiny.

Wraz z wiekiem u owadów rozwijały się objawy przypominające chorobę Parkinsona, takie jak zaburzenia motoryczne i utrata neuronów, co odzwierciedla przebieg choroby u ludzi.

Zastosowanie wysokoprzepustowego screeningu genetycznego umożliwiło identyfikację genów zaangażowanych w toksyczność α-synukleiny. Szczególną uwagę zwrócono na gen mino, który koduje enzym GPAT i odgrywa istotną rolę w regulacji metabolizmu lipidów.

Redukcja aktywności tego genu prowadziła do poprawy funkcji ruchowych, zmniejszenia utraty neuronów oraz normalizacji aktywności dobowej muszek. Z kolei jego nadekspresja nasilała objawy chorobowe.

Hamowanie GPAT jako potencjalna strategia terapeutyczna

W kolejnym etapie badacze ocenili, czy farmakologiczne zahamowanie GPAT może ograniczyć toksyczność α-synukleiny. W tym celu zastosowano związek FSG67, inhibitor GPAT wcześniej badany w kontekście otyłości i zaburzeń metabolicznych.

Podanie FSG67 doprowadziło do zmniejszenia agregacji α-synukleiny oraz ograniczenia uszkodzeń lipidowych w komórkach. Podobne efekty ochronne zaobserwowano w hodowlach neuronów mysich.

Dr Ren Mengda z LKCMedicine podkreślił, że nadmierne uszkodzenia lipidów znacząco zwiększają toksyczność α-synukleiny, natomiast zahamowanie GPAT pozwala ograniczyć te niekorzystne procesy.

W kolejnych etapach badań naukowcy planują dalszą walidację wyników oraz rozwój inhibitorów GPAT jako potencjalnej nowej klasy leków w terapii choroby Parkinsona.

Uzyskane dane pogłębiają wiedzę na temat procesów neurodegeneracyjnych i mogą przyczynić się do opracowania nowych strategii terapeutycznych.

Źródło: Nature Communications, Fat-producing enzyme may amplify damage in Parkinson’s disease
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41467-026-68325-3