Kanały wapniowe zależne od napięcia są powiązane z wieloma chorobami. Nowo utworzona grupa badawcza pod kierownictwem dr Nadine Ortner z Instytutu Farmacji Uniwersytetu w Innsbrucku analizuje mutacje genetyczne powodujące zaburzenia funkcjonowania podtypu kanału wapniowego CaV1.3. Pięcioosobowy, interdyscyplinarny zespół badawczy otrzymał wsparcie finansowe w wysokości 1,64 miliona euro z Austriackiego Funduszu Naukowego (FWF).
Kanały wapniowe zależne od napięcia to białka obecne w błonach komórkowych, które regulują napływ jonów wapnia do wnętrza komórek. Występują m.in. w komórkach nerwowych, sercowych, mięśniowych i gruczołach dokrewnych, a ich działanie ma kluczowe znaczenie dla wielu procesów fizjologicznych, takich jak uwalnianie neuroprzekaźników czy hormonów. Choć większość kanałów tego typu została już dobrze poznana, a ich dysfunkcje są powiązane z konkretnymi jednostkami chorobowymi, kanał CaV1.3 i odpowiadający mu gen CACNA1D nadal są słabo zbadane.
„Około 25 lat temu na Uniwersytecie w Innsbrucku wyłączono gen CACNA1D u myszy. U zwierząt zaobserwowano głuchotę i łagodne zaburzenia pracy serca. Jedenaście lat później takie same objawy potwierdzono u pacjentów z genetyczną utratą funkcji kanału CaV1.3” – wyjaśnia dr Nadine Ortner. Przez długi czas badania nie postępowały. Dopiero dwanaście lat temu odnotowano pierwsze przypadki dzieci z mutacjami CACNA1D oraz rzadkimi zaburzeniami rozwoju mózgu i układu hormonalnego. „Wtedy nie rozumiano jeszcze związków między mutacją a obrazem klinicznym” – dodaje badaczka.
Klucz do zrozumienia podstawowych mechanizmów biomedycznych
Obecnie sytuacja wygląda inaczej – możliwości sekwencjonowania DNA znacznie się rozwinęły i są rutynowo wykorzystywane w diagnostyce. Choć warianty genetyczne CACNA1D są nadal rzadkie, coraz częściej są diagnozowane dzięki rosnącej świadomości i publikacjom naukowym. „Różne patogenne warianty powodują odmienne zmiany funkcjonowania kanału CaV1.3, które prowadzą do szerokiego spektrum fenotypów klinicznych” – podkreśla Ortner.
Zakres obserwowanych objawów jest szeroki: od łagodnie obniżonego ilorazu inteligencji i form autyzmu po ciężkie opóźnienia rozwojowe, zachowania autoagresywne, zaburzenia hormonalne i codzienne napady padaczkowe. Badacze mają nadzieję lepiej zrozumieć, jak konkretne zmiany funkcjonalne przekładają się na dane objawy kliniczne. Choroby powiązane z mutacjami CACNA1D należą do tzw. chorób rzadkich, które często są zaniedbywane w badaniach, co szczególnie dotyka samych pacjentów.
Nowo powstała grupa badawcza integruje wiedzę z zakresu farmacji, biologii komórkowej, genomiki i informatyki. W skład zespołu, oprócz Nadine Ortner, wchodzą: Frank Oliver Stefan Edenhofer i Christopher Esk (Instytut Biologii Molekularnej), Petronel Tuluc i Stefanie Geisler (Instytut Farmacji). Zespół stosuje różne podejścia do badania genu CACNA1D i jego mutacji. Dzięki systemowemu podejściu możliwe będzie nie tylko stworzenie całościowego obrazu tej rzadkiej jednostki chorobowej, ale także zdobycie wiedzy dotyczącej innych tzw. „kanałopatii wapniowych”. W badaniach uwzględniane są również doświadczenia pacjentów. „Współpracujemy z organizacjami pacjenckimi, jesteśmy w stałym kontakcie z chorymi, ich rodzinami i lekarzami prowadzącymi” – podkreśla Ortner.
Wielosystemowe podejście dla pełnego obrazu klinicznego
Oficjalnie rozpoczęta 12 maja grupa badawcza analizuje mutacje CACNA1D i wynikające z nich zaburzenia kanału CaV1.3 w różnych modelach eksperymentalnych. Dr Ortner bada skutki łagodnej mutacji CACNA1D w opracowanym przez siebie modelu myszy, gdzie zaobserwowała już zmiany odpowiadające ludzkim chorobom.
Ekspert od komórek macierzystych, Frank Edenhofer, opracował indukowalne pluripotencjalne linie komórek macierzystych pochodzące od pacjentów, z których można uzyskiwać wyspecjalizowane typy komórek. Christopher Esk tworzy z tych komórek organoidy mózgowe – trójwymiarowe struktury przypominające ludzki mózg – umożliwiające badanie wczesnych zaburzeń rozwoju mózgu.
Stefanie Geisler, specjalistka od elektrofizjologii, analizuje w wysokiej rozdzielczości zaburzenia transmisji elektrochemicznej w neuronach pochodzących z komórek pacjentów. Petronel Tuluc bada komórki wydzielające hormony i integruje dane pozyskane przez pozostałych członków zespołu w modele komputerowe, które mogą zastąpić niektóre eksperymenty i ułatwić projektowanie leków.
„Systematycznie integrujemy różne modele badawcze, aby zrozumieć mechanizmy chorobotwórcze i potencjalne strategie terapeutyczne. Takiego podejścia w kontekście kanałopatii jeszcze nie zastosowano” – zaznacza Ortner. Choć spodziewane wyniki badań mogą nie przynieść bezpośrednich korzyści obecnym pacjentom, badacze informują ich o długoterminowym znaczeniu ich udziału dla przyszłych pokoleń.
Źródło: Universität Innsbruck
