Hamowanie kaspazy-1 może ograniczać rozwój raka płuca. Badacze MIT wskazują nowy kierunek prewencji

Farmakologiczne zahamowanie kaspazy-1 – enzymu uczestniczącego w regulacji odpowiedzi zapalnej – może ograniczać rozwój raka płuca u organizmów obciążonych wysokim ryzykiem nowotworu. W badaniu przeprowadzonym przez naukowców z Massachusetts Institute of Technology zastosowanie małocząsteczkowego inhibitora kaspazy-1 zmniejszało liczbę i rozmiar guzów płuca u myszy, a połączenie tej terapii z blokadą interleukiny 1 beta sprawiło, że u blisko 20% zwierząt nowotwór nie rozwinął się w ogóle. Wyniki, opublikowane 14 sierpnia 2026 r. w czasopiśmie Science Advances, wskazują kaspazę-1 jako potencjalny cel tzw. przechwytywania nowotworu – interwencji podejmowanej jeszcze przed rozwojem klinicznie wykrywalnego raka.

W artykule:

• Dlaczego kaspaza-1 stała się potencjalnym celem prewencji raka płuca
• Jak przewlekły stan zapalny może uczestniczyć w rozwoju nowotworu
• Jak naukowcy badali wczesne etapy rozwoju raka w modelu KPS
• Jak zahamowanie kaspazy-1 wpływało na liczbę i wielkość guzów
• Co wykazała analiza próbek pochodzących od ludzi
• Dlaczego do zastosowania tej strategii u pacjentów pozostaje jeszcze daleka droga

Kaspaza-1 jako potencjalny cel prewencji raka płuca

Rak płuca pozostaje jedną z najważniejszych przyczyn zgonów związanych z chorobami nowotworowymi. Jak przypominają autorzy informacji prasowej Massachusetts Institute of Technology, w samych Stanach Zjednoczonych każdego roku z jego powodu umiera ponad 100 tys. osób. Najważniejszym czynnikiem ryzyka nadal pozostaje palenie tytoniu, jednak do rozwoju choroby mogą przyczyniać się również inne ekspozycje środowiskowe, a rak płuca występuje także u osób, które nigdy nie paliły.

Zespół kierowany przez prof. Sangeetę Bhatię z MIT postawił pytanie, czy można ingerować w proces nowotworzenia jeszcze zanim pojawi się rozwinięty guz. Punktem wyjścia była obserwacja, że procesy zapalne mogą być aktywne już na bardzo wczesnych etapach rozwoju raka płuca, a jednym z enzymów uczestniczących w tych szlakach jest kaspaza-1.

Kaspaza-1 jest proteazą, czyli enzymem przecinającym określone białka. W badaniu szczególnie istotne było jej powiązanie ze szlakiem interleukiny 1 beta, czyli IL-1β. Cytokina ta wymaga proteolitycznego przecięcia, aby uzyskać dojrzałą i biologicznie aktywną postać. Badacze założyli więc, że zahamowanie enzymów biorących udział w tym procesie może pozwolić na oddziaływanie na prozapalne środowisko sprzyjające rozwojowi nowotworu.

Autorzy określają tę koncepcję mianem cancer interception, czyli przechwytywania procesu nowotworowego. Nie chodzi tu o leczenie już rozwiniętego raka, lecz o potencjalną farmakologiczną interwencję u odpowiednio wyselekcjonowanych osób o zwiększonym ryzyku, zanim dojdzie do powstania klinicznie istotnej choroby.

Wcześniejsze dane wskazywały na znaczenie szlaku IL-1β

Hipoteza dotycząca wpływu zapalenia na ryzyko raka płuca nie pojawiła się przypadkowo. Ważnych przesłanek dostarczyło badanie CANTOS, prowadzone przez Novartis i opublikowane po raz pierwszy w 2017 r. Jego pierwotnym celem była ocena, czy lek przeciwzapalny blokujący IL-1β może zmniejszać ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zawały serca i udary.

Nieoczekiwanie zaobserwowano również niższą częstość występowania raka płuca w jednej z grup pacjentów otrzymujących przeciwciało przeciwko IL-1β. Wynik ten zwrócił uwagę badaczy na możliwość wykorzystania modulacji zapalenia nie tylko w chorobach układu krążenia, ale również w profilaktyce onkologicznej.

Późniejsze badania wykazały jednak, że blokowanie IL-1β miało niewielki wpływ u chorych z już rozwiniętym rakiem płuca. Jest to istotne rozróżnienie: mechanizm, który może mieć znaczenie we wczesnym etapie kancerogenezy lub w zapobieganiu progresji zmian, nie musi być równie skuteczny w leczeniu zaawansowanego nowotworu.

Zespół Charlesa Swantona z Francis Crick Institute opisał następnie zestaw białek związanych z różnymi szlakami biologicznymi i typami komórek, które mogą potencjalnie pomagać w identyfikacji pacjentów bardziej podatnych na działanie przeciwciała skierowanego przeciw IL-1β. Według badaczy MIT podobne biomarkery mogłyby w przyszłości odegrać rolę przy kwalifikowaniu osób do strategii ukierunkowanej na kaspazę-1.

Proteazy mogą łączyć zapalenie z procesem nowotworowym

Laboratorium prof. Bhatii od kilku lat rozwija technologie umożliwiające monitorowanie aktywności proteaz w organizmie. Enzymy te mogą mieć znaczenie dla biologii nowotworu na wielu poziomach. Niektóre proteazy umożliwiają komórkom nowotworowym przecinanie białek macierzy zewnątrzkomórkowej i opuszczanie pierwotnego miejsca wzrostu. Inne uczestniczą w regulacji migracji komórek zapalnych, wpływając tym samym na mikrośrodowisko nowotworu i odpowiedź immunologiczną.

Badacze MIT opracowali nanosensory zbudowane z nanocząstek pokrytych peptydami, które mogą być przecinane przez określone proteazy. Dzięki temu możliwe jest wykrywanie aktywności wybranych enzymów w konkretnej tkance lub w określonym stanie chorobowym.

W najnowszym badaniu technologię tę dostosowano do identyfikacji proteaz mogących uczestniczyć w szlakach zapalnych związanych z IL-1β. Celem było ustalenie, które enzymy są szczególnie aktywne na bardzo wczesnych etapach rozwoju raka płuca – jeszcze przed pojawieniem się dużych, zaawansowanych guzów.

Model KPS pozwolił obserwować proces przed powstaniem wykrywalnych guzów

Do eksperymentów wykorzystano mysi model KPS opracowany przez prof. Tylera Jacksa z MIT i Koch Institute for Integrative Cancer Research. Zwierzęta zostały genetycznie zmodyfikowane w taki sposób, aby możliwe było uruchomienie mutacji sprzyjających rozwojowi nowotworu w genach p53 i Kras.

Myszy w tym modelu wykazują także ekspresję peptydu SIINFEKL, który pomaga aktywować limfocyty T oraz pobudzać reakcję zapalną w płucach. Dzięki temu badacze mogli analizować jednocześnie proces nowotworzenia i towarzyszące mu zmiany w środowisku immunologicznym.

Eksperyment zaplanowano tak, aby rozpocząć obserwację w okresie zwiększonego ryzyka nowotworowego, ale jeszcze przed wykrywalnym powstaniem guzów. Pięć tygodni po aktywacji mutacji onkogennych część zwierząt otrzymała przeciwciało blokujące IL-1β, natomiast pozostałe myszy pozostawiono bez takiej terapii. Po kolejnych trzech tygodniach zastosowano nanosensory do określenia aktywności proteaz w płucach.

Kaspaza-1 była szczególnie aktywna w rozwijających się guzach

W grupie nieleczonej, w której wszystkie myszy rozwinęły guzy płuca, stwierdzono wysoką aktywność kaspazy-1. Co istotne, aktywny enzym lokalizował się przede wszystkim w tkance nowotworowej, a nie w sąsiadującej zdrowej tkance płucnej.

U zwierząt otrzymujących przeciwciało przeciw IL-1β guzów było mniej, a aktywność kaspazy-1 była istotnie niższa. Wynik ten wskazał, że kaspaza-1 pozostaje ściśle powiązana z analizowanym szlakiem zapalnym i może stanowić cel leżący bliżej mechanizmu aktywacji cytokin prozapalnych.

Badacze poszli następnie o krok dalej. Zamiast jedynie obserwować aktywność kaspazy-1, postanowili bezpośrednio ją zahamować.

Inhibitor kaspazy-1 ograniczał rozwój guzów

Jeszcze przed powstaniem nowotworów myszy obciążone wysokim ryzykiem podzielono na grupy otrzymujące inhibitor kaspazy-1, przeciwciało przeciw IL-1β albo jednocześnie oba leki.

Zarówno sam inhibitor kaspazy-1, jak i sama blokada IL-1β prowadziły do powstawania mniejszej liczby guzów i guzów o mniejszych rozmiarach w porównaniu ze zwierzętami nieleczonymi.

Najbardziej wyraźny efekt uzyskano po zastosowaniu obu interwencji jednocześnie. W tej grupie blisko 20% myszy nie rozwinęło guzów w ogóle.

Wynik nie oznacza jednak, że podobną skuteczność można oczekiwać u ludzi. Jest to rezultat eksperymentalnego modelu zwierzęcego, w którym proces nowotworzenia został celowo wywołany poprzez określone zmiany genetyczne. Stanowi on podstawę do dalszych badań, ale nie jest jeszcze dowodem klinicznej skuteczności chemoprewencji raka płuca.

Dlaczego inhibitor kaspazy-1 może być atrakcyjniejszy niż przeciwciało?

Jedną z potencjalnie istotnych cech analizowanego podejścia jest droga podawania. Przeciwciała blokujące IL-1β wymagają podawania dożylnego, natomiast małocząsteczkowe inhibitory kaspazy-1 mogą być przyjmowane doustnie.

W przypadku ewentualnej przyszłej profilaktyki farmakologicznej ma to szczególne znaczenie. Terapia adresowana do osób, które jeszcze nie chorują na raka, ale zostały zakwalifikowane do grupy wysokiego ryzyka, musiałaby być możliwa do stosowania w sposób akceptowalny przez dłuższy czas. Doustna postać leku mogłaby pod tym względem zapewniać przewagę organizacyjną nad regularnymi wlewami dożylnymi.

Drugim istotnym elementem jest fakt, że badany inhibitor kaspazy-1 nie jest całkowicie nową substancją, której nigdy wcześniej nie stosowano u ludzi. Według informacji MIT związki tego typu były już badane klinicznie m.in. w reumatoidalnym zapaleniu stawów i innych chorobach. Oznacza to, że istnieją wcześniejsze dane z badań bezpieczeństwa u ludzi.

Nie oznacza to jednak automatycznie, że lek jest bezpieczny i skuteczny jako wieloletnia profilaktyka raka płuca. Profil ryzyka akceptowalny u chorego z aktywną chorobą zapalną może być zupełnie inaczej oceniany w populacji osób bez nowotworu, którym lek miałby być podawany prewencyjnie.

Aktywność kaspazy-1 była podwyższona również w próbkach od pacjentów

W celu sprawdzenia, czy obserwacje z modelu zwierzęcego mają potencjalne odniesienie do biologii ludzkiego raka płuca, zespół MIT współpracował z prof. Lecią Sequist, lekarzem związanym z Mass General Brigham i Harvard Medical School.

Badacze przeanalizowali niewielką liczbę próbek płynu pochodzącego z płuc. W materiale od pacjentów z rakiem płuca stwierdzono wyższą aktywność kaspazy-1 niż w próbkach pochodzących od zdrowych dawców. Różnicę obserwowano pomimo występowania historii palenia tytoniu jako wspólnego czynnika istotnego dla porównywanych osób.

To ważna obserwacja biologiczna, ale jej zakres jest ograniczony. Analizowano niewielką liczbę próbek, a badanie nie wykazało, że zahamowanie kaspazy-1 zapobiega rakowi płuca u ludzi. Dane ludzkie wspierają przede wszystkim tezę, że aktywność tego enzymu może być związana z obecnością nowotworu i zasługuje na dalszą ocenę jako potencjalny biomarker oraz cel terapeutyczny.

Od biomarkera do „przechwytywania” nowotworu

Jednym z najważniejszych problemów związanych z farmakologiczną profilaktyką nowotworów jest właściwy dobór pacjentów. Podawanie leków przeciwzapalnych bardzo szerokiej populacji osób potencjalnie zagrożonych rakiem płuca nie byłoby równoważne z zastosowaniem terapii w ściśle wyselekcjonowanej grupie o wysokim prawdopodobieństwie rozwoju choroby.

Z tego powodu autorzy rozważają wykorzystanie biomarkerów pozwalających określić, u których osób aktywny jest szlak związany z IL-1β i kaspazą-1. W informacji prasowej wskazano m.in. na wcześniejsze prace zespołu Charlesa Swantona dotyczące panelu białek mogącego przewidywać odpowiedź na blokadę IL-1β.

Docelowo hipotetyczny scenariusz kliniczny mógłby obejmować identyfikację osób o wysokim ryzyku raka płuca, ocenę określonych markerów biologicznych, a następnie zastosowanie leku hamującego procesy zapalne uczestniczące we wczesnej fazie kancerogenezy. Taka strategia jest jednak na obecnym etapie koncepcją badawczą, a nie elementem standardowego postępowania medycznego.

W praktyce klinicznej: najpierw konieczne są badania u ludzi

Najważniejszym kolejnym etapem ma być próba kliniczna oceniająca inhibitor kaspazy-1 u osób z podwyższonym ryzykiem raka płuca. Badacze MIT deklarują zainteresowanie takim badaniem, potencjalnie z wykorzystaniem biomarkerów umożliwiających wybranie pacjentów, u których szlak IL-1β może odgrywać istotną rolę.

Projekt musiałby odpowiedzieć na kilka fundamentalnych pytań. Przede wszystkim trzeba ustalić, czy zahamowanie kaspazy-1 rzeczywiście zmniejsza częstość rozwoju raka u ludzi, a nie tylko liczbę guzów w eksperymentalnym modelu zwierzęcym. Konieczna byłaby także ocena, które osoby odnoszą potencjalną korzyść, jak długo należałoby stosować lek oraz czy długotrwała ingerencja w procesy zapalne pozostaje wystarczająco bezpieczna w populacji prewencyjnej.

Na tym etapie wyników nie należy interpretować jako podstawy do stosowania inhibitorów kaspazy-1 poza badaniami klinicznymi w celu zapobiegania rakowi płuca. Nie przedstawiono dotąd danych dowodzących skuteczności takiej profilaktyki u ludzi.

Autorzy i ośrodki badawcze

Starszą autorką pracy jest prof. Sangeeta Bhatia, John and Dorothy Wilson Professor of Health Sciences and Technology oraz Electrical Engineering and Computer Science w Massachusetts Institute of Technology, związana także z Koch Institute for Integrative Cancer Research i Institute for Medical Engineering and Science.

Pierwszą autorką publikacji jest Cathy Wang. Wśród pozostałych autorów znaleźli się Qian Zhong, Shih-Ting Wang, Carmen Martin-Alonso, Sofia Neaher, Sahil Patel, Tiziana Parisi, Jesse Kirkpatrick oraz prof. Tyler Jacks.

Badania wspierały m.in. Johnson & Johnson, Upstage Lung Cancer poprzez Koch Institute Frontier Research Program, Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, Marble Center for Cancer Nanomedicine działające przy Koch Institute, grant infrastrukturalny National Cancer Institute oraz grant centrum National Institute of Environmental Health Sciences.

Co rzeczywiście wynika z badania?

Praca dostarcza dowodów, że kaspaza-1 jest aktywna w rozwijających się guzach płuca w wykorzystanym modelu mysim oraz że jej farmakologiczne zahamowanie może ograniczać proces nowotworzenia. Wyniki wzmacnia obserwacja, że większą aktywność kaspazy-1 stwierdzano również w próbkach płucnych pochodzących od pacjentów z rakiem.

Najważniejsze jest jednak zachowanie właściwej skali wnioskowania. Badanie pokazuje potencjalny mechanizm i potencjalny cel prewencyjny, ale nie dowodzi jeszcze, że inhibitor kaspazy-1 zapobiega rakowi płuca u ludzi. Szczególnie interesująca jest natomiast możliwość ponownego wykorzystania substancji, która miała już kontakt z programami badań klinicznych w innych wskazaniach, ponieważ może to ułatwić przejście do kolejnego etapu badań translacyjnych.

Jeżeli przyszłe badania potwierdzą zarówno skuteczność, jak i odpowiedni profil bezpieczeństwa, hamowanie kaspazy-1 mogłoby stać się częścią szerszej strategii ukierunkowanej na osoby z wysokim ryzykiem raka płuca – jeszcze zanim rozwinie się u nich klinicznie wykrywalny nowotwór. Obecnie jest to jednak obiecująca hipoteza badawcza wymagająca weryfikacji w prospektywnych badaniach klinicznych.

Źródło: Science Advances, „Multimodal profiling of proinflammatory protease activity identifies caspase-1 as a target for lung cancer interception”.
DOI: https://doi.org/10.1126/sciadv.adz4263