Hamowanie nekroptozy jako potencjalna terapia w STING-zależnej waskulopatii wieku niemowlęcego

Zespół badawczy z Centrum Biochemii Uniwersytetu w Kolonii, we współpracy ze szpitalem pediatrycznym Bambino Gesù w Rzymie, zidentyfikował kluczowy mechanizm biologiczny łączący białko regulatorowe STING z procesem zapalnej śmierci komórki. Wyniki badań opublikowano w czasopiśmie Nature pod tytułem „STING induces ZBP1-mediated necroptosis independently of TNFR1/FADD”. Naukowcom po raz pierwszy udało się udowodnić, że aktywacja STING stanowi genetyczną i biochemiczną podstawę do uruchomienia programowanej śmierci komórki. Jej niekontrolowany przebieg prowadzi do przewlekłych stanów zapalnych.

Badania prowadzone przez dr. Gianmarię Liccardiego, kierownika grupy badawczej w Instytucie Biochemii I, wykazały, że STING aktywuje białko ZBP1, które z kolei uruchamia nekroptozę – formę zaprogramowanej śmierci komórkowej. Odkrycie to nie tylko rozwiązuje długotrwałą zagadkę w biologii komórki dotyczącą aktywacji nekroptozy, ale także ukazuje powiązanie tego mechanizmu z rozwojem ciężkich chorób zapalnych.

Zespół udowodnił, że mechanizm ten leży u podstaw STING-zależnej waskulopatii wieku niemowlęcego (SAVI, waskulopatia zależna od STING o początku w wieku niemowlęcym, kod Orpha: 425120, kod OMIM: 615934) – ciężkiej, genetycznie uwarunkowanej choroby dziecięcej, dotychczas nieuleczalnej. Analizując próbki od pacjentów z SAVI, badacze znaleźli jednoznaczne dowody na wadliwą aktywację programowanej śmierci komórki. Co więcej, w modelu myszy z SAVI, blokowanie szlaku nekroptozy złagodziło objawy choroby, zmniejszyło jej nasilenie i znacząco poprawiło przeżywalność.

– Nasza praca pokazuje, że STING nie tylko reguluje sygnalizację immunologiczną, ale także bezpośrednio uruchamia zapalną śmierć komórki – podkreśla dr Liccardi. – To otwiera drogę do opracowania terapii celowanych, które mogą pomóc w leczeniu SAVI oraz innych chorób zapalnych związanych z aktywacją STING.

Znaczenie odkrycia wykracza poza SAVI, ponieważ szlak STING jest aktywowany także w wielu chorobach autoinflamacyjnych i autoimmunologicznych. Opracowanie leków hamujących programowaną śmierć komórki – szczególnie nekroptozę – może stać się podstawą terapii całej grupy obecnie nieuleczalnych schorzeń. Wyniki badań torują drogę do rozwoju nowych strategii terapeutycznych, które dają nadzieję nie tylko dzieciom z SAVI, ale także pacjentom cierpiącym na inne zespoły zapalne związane z STING.

Badania, prowadzone pod kierownictwem dr. Liccardiego, były możliwe dzięki współpracy z zespołami ekspertów w zakresie biologii śmierci komórki i zapaleń na Uniwersytecie w Kolonii oraz dzięki kooperacji z klinicystami ze szpitala Bambino Gesù. Autorzy podkreślają, że to przykład, jak połączenie doskonałej infrastruktury badawczej i koncentracji na potrzebach pacjentów już na etapie badań podstawowych może prowadzić do przełomowych odkryć.

Na podstawie badań przedklinicznych konieczne będą dalsze analizy i prace nad lekami, które w przyszłości mogłyby zostać wykorzystane w terapii pacjentów z SAVI oraz innymi chorobami STING-zależnymi.

Źródło: Nature, STING induces ZBP1-mediated necroptosis independently of TNFR1/FADD
DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-025-09536-4