Rak dróg żółciowych to rzadka, ale bardzo poważna choroba, która w większości przypadków kończy się śmiertelnie. W terminologii medycznej nazywany cholangiokarcinoma (CCA), może obejmować zarówno drogi żółciowe wewnątrz-, jak i zewnątrzwątrobowe. Liczba przypadków tego nowotworu rośnie na całym świecie, a rokowania wciąż są niekorzystne. Szanse na wyleczenie istnieją jedynie w przypadku całkowitego usunięcia guza operacyjnie, ale najczęściej rak wykrywany jest zbyt późno. W zaawansowanym stadium nowotworu stosuje się chemioterapię, a od niedawna także immunoterapię. Jednak odsetek pacjentów pozytywnie reagujących na te terapie pozostaje niski. Ważnym elementem wpływającym na przebieg choroby wydaje się być tzw. mikrośrodowisko nowotworu – obszar wokół guza, w którym komórki wrodzonego układu odpornościowego i bakterie oddziałują na siebie nawzajem. Mechanizmy tych interakcji i ich wpływ na rozwój choroby są nadal słabo poznane.
Nowe podejście badawcze
Dr Bernd Heinrich, asystent w Klinice Gastroenterologii, Hepatologii, Infektiologii i Endokrynologii w Medizinische Hochschule Hannover (MHH), postanowił zbadać te mechanizmy. Wraz z zespołem badawczym chce wykorzystać nowoczesne metody sekwencjonowania do analizy sieci komórek wrodzonych limfoidalnych (ILC) i bakterii w raku dróg żółciowych oraz jego mikrośrodowisku. Celem jest zdobycie wiedzy, która pozwoli na poprawę skuteczności immunoterapii. W ramach tego projektu dr Heinrich został wyróżniony stypendium Memorialnym Else Kröner-Fresenius-Stiftung dla wybitnie utalentowanych młodych lekarzy, a projekt uzyskał dofinansowanie w wysokości 250 000 euro na okres dwóch lat.
Trzy podtypy CCA
Rak dróg żółciowych dzieli się na trzy podtypy w zależności od lokalizacji względem wątroby, które różnią się również pod względem genetycznym. „W różnych badaniach udało nam się już zidentyfikować określone składy bakteryjne w żółci lub kale pacjentów z CCA” – mówi dr Heinrich. „Zauważyliśmy, że składy bakteryjne różnią się między trzema podtypami, co wpływa na przebieg i rokowanie choroby.” Bakterie odgrywają bowiem rolę nie tylko w regeneracji dróg żółciowych, ale mogą także wywoływać infekcje sprzyjające niekontrolowanemu wzrostowi komórek. Jednocześnie w mikrośrodowisku guza obecne są komórki wrodzonego układu odpornościowego – pierwsza linia obrony organizmu. Te komórki (ILC) oddziałują z bakteriami i modulują odpowiedź immunologiczną na nowotwór.
Badanie flory bakteryjnej
W poprzednich badaniach dotyczących raka wątroby dr Heinrich odkrył, że zmiana mikrobiomu jelitowego po zastosowaniu antybiotyków o szerokim spektrum działania wpływa na rozwój raka wątroby i przerzutów do wątroby. „Przypuszczamy, że komórki ILC odgrywają kluczową rolę w odporności przeciwnowotworowej i są ważnymi regulatorami w mikrośrodowisku nowotworu CCA” – mówi dr Heinrich. „Chcemy zrozumieć, jak ILC oddziałują z bakteriami wewnątrz i wokół guza oraz jaki ma to wpływ na rozwój choroby.” ILC reagują bardzo szybko na zmiany w swoim otoczeniu, co może zachodzić również wtedy, gdy do dróg żółciowych przenikają bakterie z sąsiadującego jelita.
Dr Heinrich planuje izolować komórki ILC z usuniętych operacyjnie tkanek nowotworowych reprezentujących trzy podtypy raka dróg żółciowych. „Z tych próbek przygotujemy skrawki, które następnie zostaną przebadane pod kątem obecności bakterii i porównane z próbkami kontrolnymi od zdrowych osób.” Dodatkowo wymazy z jamy ustnej i odbytu pobrane przed operacją dostarczą informacji o florze bakteryjnej pacjentów oraz o związku między mikrobiomem jelitowym, wątrobowym i żółciowym. Analizy składu bakteryjnego będą prowadzone we współpracy z Comprehensive Cancer Center Niedersachsen (CCC-N).
Wpływ antybiotyków
„Naszym celem jest identyfikacja określonych podtypów komórek ILC, bakterii lub ich metabolitów, które mogłyby zostać wykorzystane do poprawy odpowiedzi immunologicznej na nowotwór” – wyjaśnia dr Heinrich. „Obecnie traktujemy trzy podtypy raka dróg żółciowych jednakowo, co prawdopodobnie nie jest właściwe.” Nowe podejścia terapeutyczne zostaną przetestowane na modelach tkankowych i porównane z obecnie stosowaną immunoterapią. W ten sposób mają powstać nowe kombinacje terapii, które zoptymalizują leczenie CCA.
Badacze chcą także przeanalizować, jak stosowanie antybiotyków, przepisywanych w przypadku przewlekłych zapaleń dróg żółciowych, wpływa na rozwój raka. „Chcemy sprawdzić, czy antybiotyki o szerokim spektrum działania hamują rozwój nowotworu, zwalczając stany zapalne, czy wręcz przeciwnie – sprzyjają jego rozwojowi, niekorzystnie zmieniając mikrobiom” – mówi gastroenterolog. „Nasze badania przybliżą nas o krok do spersonalizowanej medycyny i onkologii precyzyjnej.”
