Leki przeciwbakteryjne są ważne w leczeniu infekcji. Ponieważ jednak bakterie stają się coraz bardziej odporne na obecne leki, co czyni je nieskutecznymi lub tylko częściowo skutecznymi, pilnie potrzebne są nowe substancje czynne. Opierając się na wcześniejszych pracach, naukowcy z Helmholtz Institute for Pharmaceutical Research Saarland (HIPS), wraz z międzynarodowym zespołem partnerów współpracujących, byli w stanie zidentyfikować potencjalną opcję leczenia przeciwbakteryjnego.
Skupiono się na zoptymalizowanej pochodnej naturalnej substancji bakteryjnej darobaktyny. Korzystając z kilku modeli in vivo, zespół był w stanie z powodzeniem potwierdzić skuteczność testowanych związków przeciwko Escherichia coli i Acinetobacter baumannii – dwóm zarazkom, o których wiadomo, że często rozwijają oporność na leki. Naukowcy opublikowali swoje odkrycia podczas Światowego Tygodnia Świadomości Oporności na Środki Przeciwdrobnoustrojowe (AMR) Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) w dniach 18-24 listopada w czasopiśmie ACS Infectious Diseases. HIPS to ośrodek należący do Centrum Badań nad Zakażeniami Helmholtza (HZI).
W 2024 r. Światowa Organizacja Zdrowia zaktualizowała listę patogenów, dla których antybiotykooporność stanowi szczególne wyzwanie. Obejmuje ona teraz między innymi zarazki E. coli, A. baumannii i Pseudomonas aeruginosa. Chociaż nowe antybiotyki ukierunkowane na te problematyczne patogeny są pilnie potrzebne, prawie nie ma nowych kandydatów na leki w fazie rozwoju (przed)klinicznego. Jednym z potencjalnych środków przełamujących oporność jest darobaktyna, antybiotyk oparty na naturalnej substancji pochodzącej z bakterii, który został po raz pierwszy odkryty przez naukowców w USA w 2019 roku. Darobaktyna wiąże się z istotnym białkiem w ścianie komórkowej bakterii i ostatecznie prowadzi do ich śmierci. Wcześniej Rolf Müller, Jennifer Herrmann i współpracownicy odkryli, że genetycznie zmodyfikowane wersje darobaktyn mają doskonałe działanie przeciwbakteryjne. W szczególności, nienaturalna pochodna darobaktyny D22 hamowała wzrost wszystkich wyżej wymienionych problematycznych zarazków w badaniach laboratoryjnych.
W obecnym badaniu, międzynarodowy zespół kierowany przez Rolfa Müllera i Jennifer Herrmann przetestował opracowaną substancję czynną przeciwko infekcjom różnymi patogenami bakteryjnymi. W przypadku zarodków danio pręgowanego, leczenie D22 było w stanie wyeliminować infekcję A. baumannii równie skutecznie jak cyprofloksacyna, antybiotyk o szerokim spektrum działania stosowany w przypadku skomplikowanych infekcji. Naukowcy przeprowadzili następnie serię testów skuteczności i dawkowania w modelu mysim.
Najlepsza metoda podawania: badanie wykazało, że podawanie D22 w postaci zastrzyku było skuteczniejsze niż podawanie doustne.
Skuteczność przeciwko P. aeruginosa: Wielokrotne podawanie D22 znacznie zmniejszyło wzrost bakterii P. aeruginosa u myszy (infekcja uda), ale nie wyeliminowało całkowicie infekcji.
Wielokrotne dawki w zakażeniach E. coli: D22 podany czterokrotnie w ciągu 25 godzin spowodował całkowite usunięcie E. coli w modelu ciężkiego zapalenia otrzewnej. Bardzo dobry efekt zaobserwowano również w przypadku pojedynczych dawek. Wstrzyknięcia D22 w ciągu trzech dni (dwa razy dziennie) znacznie zmniejszyły obciążenie bakteryjne w skomplikowanej infekcji dróg moczowych E. coli, chociaż nie tak bardzo jak antybiotyk gentamycyna, który zmniejszył obciążenie bakteryjne poniżej granicy wykrywalności.
Wyniki te pokazują, w jaki sposób D22 może zwalczać krytyczne infekcje i podkreślają potencjał związku do dalszego rozwoju z myślą o przyszłych badaniach klinicznych jako „innowacyjnego rozwiązania w walce z opornością na antybiotyki”, twierdzą autorzy badania.
Badanie zostało sfinansowane przez Fundusz Inicjatyw i Sieci Stowarzyszenia Helmholtza. Niektórzy z autorów są pracownikami Evotec, firmy biotechnologicznej specjalizującej się w badaniach i rozwoju leków.
Źródło: Universität des Saarlandes, Andreas M. Kany, Franziska Fries, Carsten E. Seyfert, Christoph Porten, Selina Deckarm, María Chacón Ortiz, Nelly Dubarry, Swapna Vaddi, Miriam Große, Steffen Bernecker, Birthe Sandargo, Alison V. Müller, Eric Bacqué, Marc Stadler, Jennifer Herrmann, Rolf Müller. In Vivo Activity Profiling of Biosynthetic Darobactin D22 Against Critical Gram-Negative Pathogens. ACS Infectious Diseases (2024)
DOI: 10.1021/acsinfecdis.4c00687
