Kanał jonowy TPC1 reguluje gospodarkę żelazową – nowe dane z badań na modelu mysim

Zaburzenia gospodarki żelazowej mogą prowadzić zarówno do niedoboru żelaza i niedokrwistości, jak i do jego patologicznego przeciążenia. Badacze z Ludwig-Maximilians-Universität München i University of Oxford wykazali, że istotnym elementem regulującym komórkowy metabolizm żelaza może być kanał jonowy TPC1. Wyniki doświadczeń wskazują, że aktywność TPC1 wpływa m.in. na wychwyt żelaza oraz pH endosomów, a jej zaburzenia w modelu mysim prowadzą do wyraźnych zmian zasobów żelaza w organizmie.

W artykule:

• rola kanału jonowego TPC1 w gospodarce żelazowej,
• wpływ zwiększonej aktywności TPC1 na gromadzenie żelaza,
• konsekwencje braku TPC1 w modelu mysim,
• związek TPC1 z wychwytem transferryny i transportem żelaza,
• znaczenie pH endosomów dla uwalniania żelaza do cytoplazmy,
• potencjalne znaczenie odkrycia dla badań nad niedoborem i przeciążeniem żelazem.

Żelazo wymaga precyzyjnej regulacji

Żelazo jest niezbędnym pierwiastkiem uczestniczącym w wielu podstawowych procesach biologicznych. Zaburzenia jego homeostazy mogą prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych. Niedobór żelaza oraz rozwijająca się na jego podłożu niedokrwistość z niedoboru żelaza należą do bardzo częstych problemów klinicznych. Na przeciwnym biegunie znajdują się choroby związane z nadmiernym gromadzeniem tego pierwiastka, w tym dziedziczna hemochromatoza.

W hemochromatozie nadmierne odkładanie żelaza może z czasem prowadzić do uszkodzenia narządów. Zrozumienie mechanizmów odpowiedzialnych za transport, magazynowanie i udostępnianie żelaza komórkom pozostaje więc istotnym kierunkiem badań zarówno z punktu widzenia biologii podstawowej, jak i potencjalnego rozwoju nowych strategii terapeutycznych.

Zespół kierowany przez prof. Christiana Grimma, związanego z Ludwig-Maximilians-Universität München oraz University of Oxford, skoncentrował się na roli kanału jonowego TPC1 w tych procesach. Wyniki opisano w publikacji R. Deutsch i współpracowników w czasopiśmie „PNAS”.

TPC1 wpływa na komórkowy status żelaza

Badacze wykorzystali eksperymenty typu patch-clamp, czyli technikę elektrofizjologiczną umożliwiającą pomiar aktywności kanałów jonowych. W doświadczeniach prowadzonych z wykorzystaniem modelu mysiego wykazano, że TPC1 odgrywa ważną rolę w regulacji gospodarki żelazowej.

Szczególnie istotne okazały się obserwacje dotyczące zmian aktywności kanału. Określona mutacja genetyczna TPC1 powodowała znaczny wzrost jego aktywności. U myszy ze zmienionym kanałem obserwowano następnie nadmierne gromadzenie żelaza w organizmie.

Odwrotną sytuację stwierdzono w przypadku całkowitego braku TPC1. Zwierzęta pozbawione tego kanału rozwijały niedobór żelaza. Takie przeciwstawne fenotypy wskazują, że prawidłowa aktywność TPC1 może być jednym z elementów utrzymujących równowagę pomiędzy niedostateczną a nadmierną dostępnością żelaza.

Mutacje zwiększały aktywność kanału u człowieka i myszy

W badaniach laboratoryjnych oceniano również zmutowane warianty ludzkiego oraz mysiego TPC1. Po aktywacji zmienione kanały wykazywały wyraźnie większą aktywność niż ich prawidłowe odpowiedniki.

Obserwacja ta jest istotna, ponieważ wskazuje, że związek pomiędzy zmianą struktury lub funkcji TPC1 a zaburzeniem jego aktywności nie był ograniczony wyłącznie do mysiego wariantu białka. Jednocześnie przedstawione w informacji prasowej dane nie stanowią jeszcze dowodu, że analogiczne zaburzenia TPC1 wywołują u ludzi taki sam fenotyp kliniczny jak w badanym modelu zwierzęcym.

TPC1 oddziałuje na wychwyt żelaza

Badacze wykazali, że aktywność TPC1 wpływa na procesy związane z pobieraniem żelaza przez komórkę. W publikacji szczególną uwagę poświęcono wychwytowi transferryny. Transferryna jest jednym z kluczowych białek uczestniczących w transporcie żelaza w organizmie i umożliwia jego dostarczanie do komórek.

Związek pomiędzy TPC1 a wychwytem transferryny wskazuje, że kanał może wpływać na komórkową gospodarkę żelazową już na etapie jego pozyskiwania z przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Nie jest to jednak jedyny mechanizm opisany przez naukowców.

Znaczenie pH endosomów

Drugim istotnym elementem mechanizmu jest wpływ TPC1 na pH endosomów. Endosomy są strukturami wewnątrzkomórkowymi uczestniczącymi m.in. w sortowaniu i przetwarzaniu materiału pobieranego z powierzchni komórki.

W przypadku gospodarki żelazowej szczególne znaczenie ma fakt, że uwalnianie żelaza z przedziałów endosomalnych do cytoplazmy zależy od odpowiednich warunków środowiska wewnątrz tych organelli, w tym od ich zakwaszenia. Badacze wykazali, że aktywność TPC1 wpływa na pH endosomalne, a tym samym może modyfikować warunki, w których dochodzi do dalszego transportu żelaza.

Oznacza to, że TPC1 może oddziaływać na metabolizm żelaza na co najmniej dwóch powiązanych poziomach: poprzez procesy związane z jego wychwytem oraz przez regulację środowiska endosomalnego, od którego zależy dostępność żelaza dla cytoplazmy.

Od kanału jonowego do ogólnoustrojowej gospodarki żelazowej

Wyniki są interesujące również dlatego, że łączą funkcjonowanie pojedynczego kanału jonowego z zaburzeniami gospodarki żelazowej widocznymi na poziomie całego organizmu. Zwiększenie aktywności TPC1 wiązało się w modelu mysim z nadmiarem żelaza, natomiast całkowity brak kanału prowadził do jego niedoboru.

Taki układ obserwacji wzmacnia hipotezę, że aktywność TPC1 powinna pozostawać w określonym zakresie, a zarówno jej nadmierne zwiększenie, jak i brak mogą zakłócać homeostazę żelaza.

Na obecnym etapie są to jednak przede wszystkim dane mechanistyczne i przedkliniczne. Informacja prasowa nie przedstawia wyników badań klinicznych u pacjentów ani danych dotyczących stosowania leków ukierunkowanych na TPC1 w terapii niedoboru żelaza, niedokrwistości czy hemochromatozy.

W praktyce klinicznej: potencjalny cel dalszych badań

Odkrycie może mieć znaczenie dla dalszego poszukiwania molekularnych mechanizmów odpowiadających za choroby związane zarówno z niedoborem, jak i przeciążeniem żelazem. Jeśli w kolejnych badaniach zostanie potwierdzone, że kontrolowanie aktywności TPC1 pozwala w przewidywalny sposób modyfikować dostępność żelaza, kanał ten mógłby stać się potencjalnym punktem uchwytu dla przyszłych interwencji farmakologicznych.

Nie oznacza to jednak, że TPC1 jest już gotowym celem terapeutycznym. Przejście od obserwacji uzyskanych w modelach eksperymentalnych do leczenia ludzi wymaga potwierdzenia mechanizmu w odpowiednich modelach chorobowych, oceny skutków modulowania kanału oraz określenia bezpieczeństwa takiej ingerencji.

Badanie dostarcza natomiast nowych informacji o tym, w jaki sposób procesy transportu jonów w obrębie komórki mogą wpływać na metabolizm jednego z najważniejszych mikroelementów organizmu. Łącząc aktywność TPC1 z wychwytem transferryny, pH endosomów i ogólnym statusem żelaza, autorzy wskazują kolejny element złożonej sieci mechanizmów utrzymujących homeostazę tego pierwiastka.

Źródło: PNAS, TPC1-dependent control of endosomal pH and transferrin uptake determines cellular iron status.
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2602941123