Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) w Berlinie, Wydział Medycyny Uniwersytetu Christiana Albrechta w Kilonii (CAU) oraz Leibniz-Institut für Virologie w Hamburgu otrzymały wspólnie dofinansowanie w wysokości niemal miliona euro w ramach programu „Leibniz-Kooperative-Exzellenz”. Celem projektu jest odszyfrowanie podstawowych mechanizmów dwuporowych kanałów potasowych (K2P), co może przyczynić się do opracowania nowych terapii przeciwko nowotworom, chorobom autoimmunologicznym, infekcjom, schorzeniom ośrodkowego układu nerwowego i układu sercowo-naczyniowego.
Kanały K2P odgrywają kluczową rolę w utrzymaniu równowagi elektrycznej i prawidłowej aktywności różnych typów komórek. Zaburzenia ich funkcji mogą prowadzić do poważnych problemów zdrowotnych, takich jak migotanie przedsionków, depresja oddechowa, nadciśnienie płucne, bezdech senny, bóle neuropatyczne, migrena i depresja. Kanały te stanowią więc obiecujące cele dla rozwoju nowych leków. Jednak badanie ich mechanizmów działania, zwłaszcza reakcji na bodźce zewnętrzne oraz procesów otwierania i zamykania (tzw. „gating”), pozostaje ogromnym wyzwaniem.
Projekt badawczy pt. „Odszyfrowanie atomistycznego mechanizmu gatingu filtra selektywnego w kanałach K2P”, kierowany przez prof. Han Sun, zdobył finansowanie w konkursie Leibniz-Wettbewerb 2025. Celem jest zrozumienie procesów gatingu w kanałach K2P oraz opracowanie strategii dla wysoce selektywnych modulatorów małocząsteczkowych. Wypracowane metody mogą mieć zastosowanie także w projektowaniu cząsteczek terapeutycznych dla innych kanałów jonowych lub białek wirusowych.
Projekt prowadzi interdyscyplinarny zespół ekspertów z zakresu:
- kryomikroskopii elektronowej (prof. Maya Topf, LIV Hamburg),
- NMR w ciele stałym (prof. Adam Lange, FMP Berlin),
- symulacji dynamiki molekularnej (prof. Han Sun, FMP Berlin),
- elektrofizjologii (dr Marcus Schewe i prof. Thomas Baukrowitz, Uniwersytet w Kilonii).
Prof. Han Sun z FMP analizuje dynamiczne zmiany funkcjonalne białek błonowych, szczególnie kanałów jonowych, stosując symulacje dynamiki molekularnej i metody integracyjne. Grupa opracowuje również teoretyczne narzędzia do przewidywania modulatorów o wysokiej specyficzności i powinowactwie.
Prof. Adam Lange z FMP wykorzystuje techniki NMR do badania struktury i dynamiki białek błonowych w naturalnym środowisku. Szczególną uwagę zwrócono na nieuporządkowane końcowe domeny kanałów K2P, które trudno zbadać innymi metodami niż NMR. Badania zyskają dzięki nowemu 1,2-GHz spektrometrowi NMR, jednemu z najpotężniejszych na świecie.
Dr Marcus Schewe i prof. Thomas Baukrowitz z Uniwersytetu w Kilonii badają relacje strukturalno-funkcjonalne kanałów jonowych, koncentrując się na endogennych i farmakologicznych mechanizmach regulacji K2P.
Prof. Maya Topf z LIV rozwija metody modelowania struktur makrocząsteczek z wykorzystaniem kryo-EM. Zespół zbada mechanizm SF-gating w kanałach K2P oraz określi miejsca wiązania ligandów z wykorzystaniem metod small-molecule-docking.
Źródło: Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP)
