Kluczowa mutacja enzymu CBS w homocystynurii: nowe mechanizmy i możliwości terapeutyczne

Międzynarodowy zespół badawczy, koordynowany przez grupy zajmujące się chorobami wątroby i chemią obliczeniową w centrum badawczym CIC bioGUNE, należącym do BRTA, opublikował w czasopiśmie The FEBS Journal pracę znacząco poszerzającą wiedzę na temat rzadkiej dziedzicznej choroby metabolicznej – klasycznej homocystynurii.

To uwarunkowane genetycznie schorzenie utrudnia prawidłowe usuwanie homocysteiny – aminokwasu, którego wysokie stężenie może prowadzić do powikłań w wielu narządach i układach organizmu, w tym naczyniowym, nerwowym, wzrokowym i kostnym.

Badania koncentrowały się na konkretnej mutacji, znanej jako R336C, która wpływa na enzym syntazę β-cystationinową (CBS), kluczowy dla metabolizmu homocysteiny. Wykazano, że – wbrew wcześniejszym założeniom – wariant ten zachowuje ogólną strukturę enzymu, ale wykazuje nieprawidłową elastyczność, która znacząco obniża jego zdolność do pełnienia funkcji biologicznej. Prowadzi to do gromadzenia się homocysteiny w organizmie.

Jednym z głównych odkryć zespołu było ustalenie, że mutacja wywołuje kaskadę subtelnych zmian strukturalnych, które rozprzestrzeniają się na duże odległości – od bezpośredniego otoczenia mutacji aż do aminokwasów znajdujących się w pobliżu kofaktora fosforanu pirydoksalu (PLP – pochodna witaminy B6), niezbędnego do aktywności enzymatycznej. Zamiast stabilizować funkcjonalną formę enzymu, zmutowana postać zaburza komunikację między kofaktorem a miejscem katalitycznym, sprzyjając nieaktywnemu stanowi konformacyjnemu. To tłumaczy utratę efektywności katalitycznej bez zmian w trójwymiarowej strukturze białka.

Ponadto zaobserwowano, że mutacja wpływa na ruchliwość tzw. modułu Batemana – regionu enzymu istotnego dla jego regulacji. Choć zmutowany enzym nadal potrafi się poprawnie składać, jego dynamiczne zmiany utrudniają dostęp substratu do wnęki, w której powinna zachodzić reakcja chemiczna.

W badaniu uczestniczyli również specjaliści z hiszpańskiej sieci badań biomedycznych CIBERehd, Uniwersytetu Katarskiego i Uniwersytetu w Weronie. Wyniki otwierają nowe możliwości terapeutyczne dla osób dotkniętych tą chorobą.

„Nasza praca przedstawia jedną z nielicznych dostępnych trójwymiarowych struktur ludzkiego enzymu CBS z mutacją. Uzyskane informacje są istotne, ponieważ wyjaśniają przyczyny dysfunkcji katalitycznej wariantu R336C, jednej z ponad 200 opisanych mutacji patogennych. Nasze dane dostarczają alternatywnego wyjaśnienia, różnego od wcześniejszych teorii, które sugerowały, że mutacja prowadzi do denaturacji (utraty struktury trójwymiarowej) i uniemożliwia przyłączenie PLP w miejscu katalitycznym. Nowe odkrycia wyjaśniają, dlaczego pacjenci z tą mutacją słabo odpowiadają na leczenie oparte na suplementacji pirydoksyną (witaminą B6), oraz wskazują, jakie strategie terapeutyczne mogą być skuteczne u nosicieli tej zmiany genetycznej. Wśród potencjalnych interwencji znajdują się leki przywracające komunikację między enzymem a kofaktorem PLP oraz terapie personalizowane mające na celu normalizację dynamiki modułu Batemana, który reguluje dostęp substratu do miejsca katalitycznego” – wyjaśnia dr Luis Alfonso Martínez de la Cruz, główny badacz z grupy chorób wątroby w CIC bioGUNE.

Badanie to podkreśla znaczenie międzynarodowej współpracy naukowej oraz pogłębionej analizy rzadkich chorób dla rozwoju spersonalizowanej i skuteczniejszej medycyny.

Źródło: FEBS Journal

DOI: 10.1111/febs.70116