Komórki Purkinjego pod lupą badaczy zespołu niespokojnych nóg

Zespół niespokojnych nóg jest częstym zaburzeniem neurologicznym, które może prowadzić do poważnych trudności z zasypianiem i utrzymaniem ciągłości snu. Badania przeprowadzone przez naukowców z Universität Basel wskazują, że w patogenezie choroby może uczestniczyć móżdżek, a szczególną rolę mogą odgrywać komórki Purkinjego i związany z RLS gen MEIS1.

W artykule:

• Typowe objawy i niejasne podłoże biologiczne zespołu niespokojnych nóg
• Znaczenie genów ryzyka związanych z RLS
• Dlaczego naukowcy wykorzystali larwy danio pręgowanego
• Wpływ mutacji genu MEIS1 na aktywność ruchową
• Rola móżdżku i komórek Purkinjego w kontroli ruchu
• Możliwe znaczenie odkrycia dla przyszłej diagnostyki i leczenia RLS

Niespokojne nogi i bezsenne noce

Nieodparta potrzeba poruszania nogami, a niekiedy także innymi częściami ciała, której towarzyszą nieprzyjemne odczucia, takie jak mrowienie, pełzanie, pieczenie lub napięcie, należy do typowych objawów zespołu niespokojnych nóg, określanego również skrótem RLS od angielskiej nazwy restless legs syndrome. Dolegliwości występują przede wszystkim wieczorem i w nocy, nasilają się podczas odpoczynku i zwykle zmniejszają się po podjęciu ruchu.

To neurologiczne zaburzenie dotyczy milionów ludzi na całym świecie. Pomimo jego znacznego rozpowszechnienia biologiczne przyczyny choroby nadal pozostają poznane jedynie częściowo. Dotychczasowe badania wskazywały między innymi na znaczenie czynników genetycznych, zaburzeń metabolizmu żelaza w ośrodkowym układzie nerwowym oraz nieprawidłowości w układzie dopaminergicznym, jednak dokładne zależności pomiędzy tymi mechanizmami nadal nie zostały w pełni wyjaśnione.

Zespół badaczy kierowany przez prof. Alexa Schiera z Biozentrum Universität Basel zidentyfikował nowe przesłanki wskazujące, które obszary mózgu mogą uczestniczyć w rozwoju RLS oraz jakie procesy mogą odpowiadać za charakterystyczne objawy ruchowe. Wyniki uzyskano dzięki zastosowaniu stosunkowo nietypowego w badaniach nad zaburzeniami snu organizmu modelowego – larw danio pręgowanego.

Geny ryzyka i zaburzenia snu

– Badania z udziałem ludzi wskazały wiele różnych obszarów mózgu, jednak dotychczas nie było jasne, w jaki sposób mogą one wiązać się z zespołem niespokojnych nóg – wyjaśnia prof. Schier. – W naszej pracy wykazaliśmy, że móżdżek, czyli obszar mózgu odpowiedzialny między innymi za koordynację ruchów, może uczestniczyć w rozwoju RLS.

Punktem wyjścia projektu była szeroko zakrojona analiza genetycznych uwarunkowań zaburzeń snu, w tym zespołu niespokojnych nóg. Wcześniejsze badania asocjacyjne całego genomu wykazały istnienie wielu wariantów genetycznych związanych ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów RLS u ludzi. Nie było jednak wiadomo, jaką funkcję pełnią kodowane przez nie białka w mózgu oraz w jaki sposób zaburzenia ich działania mogą wpływać na zachowanie i aktywność ruchową.

– Poprzednie badania pozwoliły zidentyfikować różne geny związane z objawami RLS u ludzi. Nie wiedzieliśmy jednak dokładnie, jakie funkcje pełnią one w mózgu, a w konsekwencji także w jaki sposób wpływają na zachowanie – mówi dr William Joo, pierwszy autor publikacji.

Danio pręgowane z nieprawidłowym wzorcem ruchowym

Naukowcy przeanalizowali kilka genów związanych ze zwiększonym ryzykiem zespołu niespokojnych nóg. Szczególną uwagę zwrócono na gen MEIS1, który od wielu lat jest uznawany za jeden z najważniejszych genetycznych czynników ryzyka RLS. Gen ten koduje czynnik transkrypcyjny uczestniczący w regulacji ekspresji innych genów i odgrywa istotną rolę w rozwoju układu nerwowego.

Larwy danio pręgowanego z mutacją genu MEIS1 wykazywały wyraźnie zmieniony wzorzec aktywności ruchowej. W prawidłowych warunkach larwy ryb naprzemiennie podejmują krótkie epizody pływania i pozostają przez pewien czas w bezruchu.

– U larw z mutacjami genu MEIS1 okresy pływania były wyraźnie dłuższe – wyjaśnia Joo. – Skłoniło nas to do poszukiwania różnic w aktywności i budowie mózgu zmutowanych zwierząt.

Analiza wykazała, że mutacja była związana z nieprawidłowościami rozwojowymi w obrębie móżdżku. Odkrycie to zasugerowało, że zaburzenia wynikające z nieprawidłowej aktywności genu MEIS1 mogą wpływać na kształtowanie się obwodów neuronalnych kontrolujących ruch.

Móżdżek i komórki Purkinjego w centrum uwagi

Szczególnie istotne zmiany dotyczyły komórek Purkinjego. Są to duże neurony kory móżdżku, które stanowią główne komórki wyjściowe tej struktury. Komórki Purkinjego uwalniają neuroprzekaźnik hamujący – kwas γ-aminomasłowy, czyli GABA – i ograniczają aktywność neuronów znajdujących się w głębokich jądrach móżdżku. Dzięki temu uczestniczą w precyzyjnej regulacji napięcia mięśniowego, koordynacji ruchów, uczeniu ruchowym i kontroli czasu wykonywania poszczególnych czynności.

– U zmutowanych danio pręgowanych część komórek Purkinjego uległa utracie – wyjaśnia Joo. – W naszej pracy wykazaliśmy, że w przypadku braku tych komórek dochodzi do zaburzenia aktywności neuronów położonych dalej w szlaku neuronalnym. To z kolei prowadzi do pojawienia się nieprawidłowych wzorców ruchowych.

Utrata części komórek Purkinjego prowadziła zatem do osłabienia hamującego wpływu móżdżku na neurony wyjściowe. W efekcie dochodziło do ich nadmiernej aktywacji, czyli do tak zwanego odhamowania wyjścia móżdżkowego. Mechanizm ten może wyjaśniać obserwowane u larw wydłużenie epizodów ruchowych.

Badanie sugeruje, że móżdżek może odgrywać w RLS większą rolę, niż dotychczas przypuszczano. Struktura ta była tradycyjnie kojarzona przede wszystkim z koordynacją ruchową, jednak obecnie wiadomo, że uczestniczy także w regulacji rytmów okołodobowych, procesów poznawczych i integracji informacji czuciowych.

Leki stosowane w RLS normalizowały aktywność ruchową

Dodatkowym argumentem przemawiającym za przydatnością opracowanego modelu było stwierdzenie, że nieprawidłowe zachowanie ruchowe zmutowanych larw ulegało normalizacji po zastosowaniu leków wykorzystywanych w terapii zespołu niespokojnych nóg.

Obserwacja ta nie oznacza jeszcze, że model danio pręgowanego w pełni odzwierciedla złożoną symptomatologię RLS u ludzi. Larwy ryb nie mogą bowiem opisać subiektywnych doznań czuciowych, takich jak mrowienie, pieczenie czy nieodparta potrzeba poruszania kończynami. Uzyskane wyniki wskazują jednak, że zmiany aktywności ruchowej zależne od genu MEIS1 mogą reagować na interwencje farmakologiczne w sposób zbliżony do obserwowanego podczas leczenia RLS.

Danio pręgowane stanowi szczególnie wartościowy model w badaniach neurobiologicznych, ponieważ jego larwy są przezroczyste, rozwijają się szybko, a aktywność poszczególnych neuronów można obserwować w żywym organizmie. Umożliwia to jednoczesną ocenę wpływu określonych mutacji na rozwój mózgu, aktywność sieci neuronalnych i zachowanie zwierzęcia.

Wskazówki dla przyszłych terapii i diagnostyki

Badanie pokazuje, w jaki sposób jeden z genów ryzyka zespołu niespokojnych nóg może wpływać na rozwój mózgu i wzorce ruchowe. Naukowcy przypuszczają, że podobny wpływ mogą wywierać również inne geny związane z RLS.

– Danio pręgowane dostarcza nam ważnych informacji na temat funkcji genów ryzyka RLS – podkreśla prof. Schier. – Kolejne projekty badawcze muszą jednak wyjaśnić, czy ten sam obszar mózgu i te same mechanizmy mają znaczenie także u ludzi z zespołem niespokojnych nóg.

Autorzy zaznaczają, że wyników uzyskanych w modelu zwierzęcym nie można bezpośrednio przenosić na pacjentów. Zespół niespokojnych nóg jest chorobą wieloczynnikową, której obraz kliniczny może zależeć od interakcji predyspozycji genetycznych, gospodarki żelazowej, neurotransmisji dopaminergicznej, współistniejących chorób oraz wpływu czynników środowiskowych.

W dłuższej perspektywie lepsze poznanie związku pomiędzy genami ryzyka, rozwojem móżdżku i aktywnością komórek Purkinjego może jednak pomóc w identyfikacji nowych celów terapeutycznych. Odkrycie może mieć również znaczenie dla diagnostyki RLS, która obecnie opiera się przede wszystkim na ocenie objawów klinicznych zgłaszanych przez pacjenta i wykluczeniu innych przyczyn dolegliwości.

Potwierdzenie znaczenia wskazanego mechanizmu u ludzi mogłoby w przyszłości przyczynić się do opracowania biologicznych markerów choroby oraz umożliwić dokładniejszą klasyfikację jej poszczególnych podtypów.

Źródło: Current Biology, Disinhibition of cerebellar output by loss of Restless Legs Syndrome-associated gene MEIS1.
DOI: https://doi.org/10.1016/j.cub.2026.05.043