Leki z grupy agonistów receptora GLP-1 mogą poprawiać rokowanie u chorych na cukrzycę typu 2 i chorobę tętnic obwodowych

Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1 RA) mogą przynosić korzyści wykraczające poza kontrolę glikemii i redukcję masy ciała. W retrospektywnym badaniu obejmującym osoby z cukrzycą typu 2 oraz chorobą tętnic obwodowych stosowanie leków z tej grupy wiązało się z mniejszym ryzykiem zgonu, hospitalizacji, amputacji oraz konieczności wykonywania zabiegów udrażniających tętnice kończyn dolnych. Autorzy podkreślają jednak, że obserwacyjny charakter analizy nie pozwala potwierdzić związku przyczynowo-skutkowego.

W artykule:

• Dlaczego GLP-1 RA mogą być ważne w chorobie tętnic obwodowych
• Najważniejsze wyniki analizy
• Korzyści u pacjentów z ciężką postacią choroby
• Projekt i populacja badania
• Możliwe mechanizmy działania
• Ograniczenia i znaczenie kliniczne

Dlaczego GLP-1 RA mogą być ważne w chorobie tętnic obwodowych

Leki z grupy agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1, określane skrótem GLP-1 RA, są stosowane przede wszystkim w leczeniu cukrzycy typu 2, a część preparatów również w terapii otyłości. Ich działanie obejmuje między innymi zależne od stężenia glukozy zwiększenie wydzielania insuliny, ograniczenie wydzielania glukagonu, spowolnienie opróżniania żołądka i zmniejszenie apetytu.

Wyniki nowej, niezależnej analizy opublikowanej w Journal of the American Heart Association wskazują, że leki te mogą również poprawiać długoterminowe rokowanie pacjentów, u których cukrzyca typu 2 współistnieje z chorobą tętnic obwodowych, czyli PAD – peripheral artery disease.

Choroba tętnic obwodowych jest chorobą układu tętniczego, najczęściej związaną z miażdżycą, prowadzącą do zwężenia lub zamknięcia tętnic doprowadzających krew do kończyn. Może powodować chromanie przestankowe, ból spoczynkowy, trudno gojące się rany, martwicę tkanek oraz konieczność amputacji.

Choroba tętnic obwodowych jest istotnym powikłaniem miażdżycy i cukrzycy. Niedostateczne ukrwienie kończyn dolnych może ograniczać zdolność chodzenia, utrudniać gojenie ran, sprzyjać zakażeniom i prowadzić do utraty kończyny. Szczególnie ciężką postacią choroby jest przewlekłe niedokrwienie zagrażające kończynie, określane w języku angielskim jako chronic limb-threatening ischemia.

Zdaniem autorów badania możliwości leczenia farmakologicznego PAD pozostają ograniczone, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowanymi zaburzeniami krążenia w kończynach dolnych. Dlatego potencjalne działanie ochronne GLP-1 RA może mieć istotne znaczenie kliniczne.

Aravinda Nanjundappa, M.D., kardiolog interwencyjny w Cleveland Clinic, wskazał, że ze względu na obserwowane korzyści, zwłaszcza u pacjentów wysokiego ryzyka z ciężkimi zaburzeniami krążenia w kończynach dolnych, lekarze powinni rozważać stosowanie agonistów receptora GLP-1 u odpowiednio zakwalifikowanych chorych. Wyniki sugerują, że leki te mogą poprawiać długoterminowe rokowanie osób z PAD niezależnie od ich wpływu na glikemię i masę ciała.

Najważniejsze wyniki analizy

Badacze przeanalizowali elektroniczną dokumentację medyczną ponad 2000 dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą tętnic obwodowych. Celem było określenie, czy stosowanie GLP-1 RA wiąże się z poprawą wyników zdrowotnych w porównaniu ze stosowaniem metforminy, będącej jednym z najczęściej przepisywanych leków w cukrzycy typu 2.

Po dopasowaniu pacjentów pod względem cech klinicznych w analizie głównej uwzględniono po 2133 osoby w grupie stosującej GLP-1 RA i w grupie porównawczej leczonej metforminą bez stosowania GLP-1 RA.

W porównaniu z osobami przyjmującymi metforminę, u pacjentów stosujących GLP-1 RA stwierdzono:

• o 26% mniejsze ryzyko zgonu z dowolnej przyczyny;
• o 13% mniejsze ryzyko hospitalizacji;
• do 48% mniejsze ryzyko amputacji;
• około 36% mniejszą częstość wykonywania zabiegów udrażniających tętnice.

Nie wykazano natomiast istotnych różnic pomiędzy grupami w zakresie częstości zawałów mięśnia sercowego, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń nerkowych.

Wyniki wymagają ostrożnej interpretacji. Zaobserwowane różnice wskazują na związek statystyczny pomiędzy stosowaniem GLP-1 RA a mniejszą częstością określonych zdarzeń. Retrospektywna analiza dokumentacji medycznej nie dowodzi jednak, że zastosowanie leku bezpośrednio spowodowało redukcję ryzyka.

Największe korzyści u pacjentów z ciężką postacią choroby

Związek pomiędzy stosowaniem GLP-1 RA a korzystniejszymi wynikami klinicznymi był szczególnie wyraźny u pacjentów z ciężką chorobą tętnic obwodowych. Dotyczyło to między innymi osób z przewlekłym niedokrwieniem zagrażającym kończynie oraz pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała wynoszącym co najmniej 30 kg/m², odpowiadającym otyłości.

Pacjenci z cukrzycą, otyłością i zaawansowaną PAD należą do grupy o bardzo wysokim ryzyku powikłań. Częściej występują u nich niegojące się owrzodzenia, zakażenia, martwica tkanek, konieczność rewaskularyzacji oraz amputacje. Jednocześnie cukrzyca może prowadzić do neuropatii, która zmniejsza odczuwanie bólu i powoduje, że urazy oraz owrzodzenia stóp są rozpoznawane później.

Akiva Rosenzveig, M.D., współautor badania i kardiolog związany z Cleveland Clinic, zwrócił uwagę, że otyłość, PAD i przewlekłe niedokrwienie zagrażające kończynie są związane ze zwiększonym stanem zapalnym, zaburzeniami czynności śródbłonka, insulinoopornością, stresem oksydacyjnym oraz przyspieszeniem procesów miażdżycowych.

Możliwe mechanizmy działania GLP-1 RA

Badanie nie zostało zaprojektowane w celu bezpośredniego wyjaśnienia mechanizmów biologicznych odpowiedzialnych za obserwowane korzyści. Autorzy wskazują jednak kilka potencjalnych dróg działania.

• ograniczenie przewlekłego stanu zapalnego;
• poprawa czynności śródbłonka i reaktywności naczyń;
• zmniejszenie insulinooporności;
• redukcja masy ciała i obciążenia metabolicznego;
• poprawa kontroli glikemii;
• ograniczenie stresu oksydacyjnego i progresji miażdżycy.

Agoniści receptora GLP-1 mogą wpływać nie tylko na gospodarkę węglowodanową, lecz także na procesy zapalne, metaboliczne i naczyniowe uczestniczące w rozwoju miażdżycy. Nie można jednak na podstawie tej analizy stwierdzić, który mechanizm miał największe znaczenie ani czy korzyści wynikały przede wszystkim z bezpośredniego działania naczyniowego, redukcji masy ciała, poprawy glikemii czy współistnienia kilku efektów.

Projekt i populacja badania

Do identyfikacji pacjentów wykorzystano bazę TriNetX – globalną, federacyjną sieć danych pochodzących z rzeczywistej praktyki klinicznej, łączącą badaczy, lekarzy i partnerów branżowych z ponad 70–80 organizacji ochrony zdrowia.

W bazie wyszukano osoby w wieku co najmniej 18 lat z rozpoznaniem cukrzycy typu 2 i choroby tętnic obwodowych w okresie od stycznia 2010 roku do stycznia 2025 roku. Z analizy wyłączono pacjentów, u których w ciągu dwóch miesięcy przed przepisaniem metforminy rozpoznano nowy zawał mięśnia sercowego, schyłkową niewydolność nerek lub udar mózgu.

Pacjentów stosujących GLP-1 RA zdefiniowano jako osoby, którym w okresie badania wystawiono co najmniej pięć recept na lek z tej grupy. W grupie porównawczej znaleźli się pacjenci, którzy otrzymali co najmniej pięć recept na metforminę i nie mieli w dokumentacji żadnej recepty na GLP-1 RA.

Badanie miało charakter retrospektywny i obserwacyjny. Obejmowało dorosłych z cukrzycą typu 2 i chorobą tętnic obwodowych. Po dopasowaniu w głównej analizie uwzględniono łącznie 4266 pacjentów, po 2133 osoby w każdej grupie.

Oceniano zgony, hospitalizacje, amputacje, zabiegi rewaskularyzacyjne oraz wybrane zdarzenia sercowo-naczyniowe i nerkowe. Stosowanie GLP-1 RA wiązało się z mniejszą częstością zgonów, hospitalizacji, amputacji i procedur naczyniowych, jednak analiza nie pozwalała potwierdzić związku przyczynowego.

Przed dopasowaniem ogólna grupa pacjentów z PAD obejmowała 3224 użytkowników GLP-1 RA oraz 6087 osób niestosujących leków z tej grupy. W podgrupie pacjentów z niedrożnością lub istotnym zwężeniem tętnic kończyn dolnych znalazło się odpowiednio 750 i 1616 osób. W podgrupie przewlekłego niedokrwienia zagrażającego kończynie uwzględniono 3395 użytkowników GLP-1 RA oraz 6626 osób niestosujących tych leków.

Po przeprowadzeniu dopasowania w głównej analizie PAD uwzględniono po 2133 pacjentów w każdej grupie. Wśród uczestników 63% identyfikowało się jako osoby białe, 23% jako osoby czarne, a kobiety stanowiły 45% analizowanej populacji.

Mocne strony i ograniczenia analizy

Do mocnych stron badania należało wykorzystanie dużej bazy danych pochodzących z rzeczywistej praktyki klinicznej oraz uwzględnienie zarówno śmiertelności, jak i zdarzeń bezpośrednio związanych z kończynami dolnymi, w tym amputacji i zabiegów rewaskularyzacyjnych.

Autorzy przyjęli również stosunkowo restrykcyjne kryteria ekspozycji na leczenie. Pacjent musiał otrzymać co najmniej pięć recept na GLP-1 RA albo – w grupie porównawczej – co najmniej pięć recept na metforminę. Takie podejście zmniejsza ryzyko zakwalifikowania jako leczonych osób, które otrzymały lek jednorazowo lub nie kontynuowały terapii.

Mocne strony badania

• duża liczebność analizowanej populacji;
• dane pochodzące z wielu organizacji ochrony zdrowia;
• ocena śmiertelności oraz zdarzeń dotyczących kończyn;
• zastosowanie dopasowania grup pod względem cech klinicznych;
• wymóg co najmniej pięciu recept jako pośredniego wskaźnika powtarzalnej ekspozycji na leczenie.

Ograniczenia badania

• retrospektywny i obserwacyjny charakter analizy;
• brak możliwości wykazania związku przyczynowo-skutkowego;
• możliwe błędy diagnostyczne i kodowe w dokumentacji elektronicznej;
• brak pewności, czy wystawienie recepty oznaczało rzeczywiste i regularne przyjmowanie leku;
• ryzyko wpływu niewystarczająco zmierzonych czynników zakłócających, takich jak dostęp do opieki, status społeczno-ekonomiczny, aktywność fizyczna czy kompleksowość leczenia.

Elektroniczna dokumentacja medyczna może zawierać błędy kodowania diagnoz i procedur. Nie zawsze pozwala również precyzyjnie określić stopień przestrzegania zaleceń, czas faktycznego stosowania leku, dawkę, przyczynę odstawienia terapii ani wszystkie czynniki mogące wpływać na rokowanie.

Pacjenci otrzymujący GLP-1 RA mogli różnić się od osób leczonych wyłącznie metforminą także pod względem innych cech, których nie dało się w pełni uwzględnić w analizie. Mogli na przykład częściej korzystać ze specjalistycznej opieki, otrzymywać bardziej intensywne leczenie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego albo mieć lepszy dostęp do nowoczesnych terapii.

Znaczenie kliniczne wyników

Joshua J. Joseph, M.D., M.P.H., FAHA, ekspert American Heart Association, który nie uczestniczył w badaniu, ocenił, że GLP-1 RA mogą potencjalnie pomagać pacjentom z cukrzycą typu 2 i PAD żyć dłużej, ograniczać ryzyko amputacji oraz zmniejszać liczbę i czas trwania hospitalizacji.

Podkreślił jednak potrzebę dalszych badań, które pozwolą potwierdzić wyniki oraz wyjaśnić mechanizmy odpowiedzialne za obserwowane korzyści. Jednym z kluczowych pytań pozostaje znaczenie działania przeciwzapalnego. Należy również ustalić, czy podobne efekty mogłyby występować u pacjentów z PAD, którzy nie chorują na cukrzycę typu 2.

Co obecnie wiadomo

• W analizie stosowanie GLP-1 RA wiązało się z mniejszą śmiertelnością ogólną.
• Zaobserwowano mniejszą częstość amputacji i procedur udrażniających tętnice.
• Najsilniejsze zależności występowały u pacjentów z ciężką PAD i otyłością.
• Nie wykazano istotnych różnic w częstości zawałów, udarów i ciężkich zdarzeń nerkowych.

Czego nadal nie wiadomo

• Nie wiadomo, czy GLP-1 RA były bezpośrednią przyczyną obserwowanej poprawy wyników.
• Nie określono, który mechanizm biologiczny odpowiadał za potencjalne korzyści.
• Nie wiadomo, czy podobny efekt wystąpiłby u osób z PAD bez cukrzycy typu 2.
• Potrzebne są prospektywne badania i randomizowane próby kliniczne.

Dane przedstawione w badaniu mogą być szczególnie istotne dla lekarzy prowadzących pacjentów z wielochorobowością metaboliczną i naczyniową. Nie oznaczają jednak, że GLP-1 RA powinny być automatycznie przepisywane każdej osobie z PAD. Wybór terapii powinien uwzględniać wskazania rejestracyjne, kontrolę glikemii, masę ciała, choroby współistniejące, tolerancję leczenia, przeciwwskazania, ryzyko działań niepożądanych oraz dostępność preparatu.

Najważniejszy wniosek: u pacjentów z cukrzycą typu 2 i chorobą tętnic obwodowych stosowanie GLP-1 RA wiązało się z mniejszą częstością zgonów, hospitalizacji, amputacji oraz zabiegów udrażniających tętnice. Wyniki są klinicznie obiecujące, ale ze względu na obserwacyjny charakter badania wymagają potwierdzenia w badaniach prospektywnych.

Skala problemu

Według danych przytoczonych w statystykach American Heart Association z 2026 roku, opartych na informacjach z lat 2021–2023, cukrzycę typu 2 rozpoznano u około 29,5 mln dorosłych mieszkańców Stanów Zjednoczonych, czyli u około 10,6% dorosłej populacji. Choroba tętnic obwodowych dotyczy natomiast około 12,5 mln mieszkańców Stanów Zjednoczonych w wieku co najmniej 40 lat.

Współwystępowanie cukrzycy i PAD oznacza szczególnie wysokie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, utraty kończyny, niepełnosprawności i przedwczesnego zgonu. Dlatego nawet umiarkowane zmniejszenie częstości amputacji lub hospitalizacji mogłoby mieć duże znaczenie zarówno dla pacjentów, jak i dla systemu ochrony zdrowia.

Źródło: Journal of the American Heart Association, Long-Term Outcomes of Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists in Patients With Peripheral Artery Disease and Type 2 Diabetes.
DOI: https://doi.org/10.1161/JAHA.125.045664