Leucyna i mikrobiota jelitowa mogą pomóc chronić jelita w niedożywieniu
Badania Baylor College of Medicine wskazują, że metabolit wytwarzany przez bakterie jelitowe może wzmacniać barierę jelitową i potencjalnie ograniczać ryzyko zakażeń związanych z ciężkim niedożywieniem.
Naukowcy z Baylor College of Medicine i Texas Children’s Hospital zidentyfikowali mechanizm, który może w przyszłości pomóc ograniczyć ciężkie powikłania niedożywienia u dzieci. Badania na modelu zwierzęcym i organoidach ludzkiego jelita wskazują, że mikrobiota jelitowa oraz wytwarzany przez bakterie izowalerian mogą odgrywać istotną rolę w utrzymaniu szczelności bariery jelitowej. Szczególnie interesującą możliwością terapeutyczną okazała się leucyna – aminokwas, który bakterie jelitowe mogą przekształcać w izowalerian.
W artykule:
- Dlaczego uszkodzenie bariery jelitowej jest groźne w niedożywieniu
- Jaką rolę odgrywa mikrobiota jelitowa
- Znaczenie izowalerianu dla integralności jelita
- Co wykazały doświadczenia na ludzkich organoidach jelita
- Dlaczego badacze zainteresowali się leucyną
- Znaczenie wyników i ograniczenia badania
Naukowcy z Baylor College of Medicine i Texas Children’s Hospital opisali interwencję, która potencjalnie może poprawić rokowanie dzieci z niedożywieniem. Niedożywienie jest problemem o ogromnym znaczeniu dla zdrowia publicznego i przyczynia się do niemal połowy wszystkich zgonów dzieci przed ukończeniem 5. roku życia. Wyniki badania opublikowano w Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).
Uszkodzona bariera jelitowa może zwiększać ryzyko ciężkich zakażeń
Jednym ze słabiej poznanych następstw niedożywienia jest uszkodzenie bariery jelitowej. Jak wyjaśnia dr Geoffrey Preidis, główny i współkorespondujący autor pracy, jej naruszenie może umożliwiać bakteriom wydostawanie się z przewodu pokarmowego i prowadzić do zakażeń inwazyjnych, w tym sepsy. Powikłania te należą do istotnych przyczyn zgonów niedożywionych dzieci.
Dr Geoffrey Preidis jest profesorem nadzwyczajnym pediatrii w zakresie gastroenterologii, hepatologii i żywienia oraz członkiem USDA/ARS Children’s Nutrition Research Center działającego przy Baylor College of Medicine i Texas Children’s Hospital. Jest także współdyrektorem Texas Medical Center Digestive Diseases Center.
Bariera jelitowa jest dynamicznym układem, którego prawidłowe funkcjonowanie zależy od współdziałania kilku elementów. Należą do nich warstwa śluzu pokrywająca nabłonek, połączenia między komórkami nabłonkowymi wyściełającymi jelito oraz komórki układu odpornościowego. Znaczenie mają również mikroorganizmy zamieszkujące przewód pokarmowy i produkty ich metabolizmu.
Mechanizmy, poprzez które mikrobiota reguluje szczelność bariery jelitowej, pozostają jednak nie w pełni poznane. W omawianym badaniu naukowcy postanowili sprawdzić, w jaki sposób mikrobiota jelitowa wpływa na barierę jelitową w warunkach niedożywienia oraz czy bakterie jelitowe można wykorzystać do opracowania nowych sposobów zapobiegania sepsie i zgonom związanym z ciężkim niedożywieniem.
Mikrobiota okazała się kluczowym elementem uszkodzenia jelita
Badacze wykorzystali mysi model niedożywienia odpowiadający wybranym cechom niedożywienia obserwowanym u ludzi. U zwierząt stwierdzono uszkodzenie bariery jelitowej. Warstwa śluzu, która w prawidłowych warunkach pokrywa i chroni powierzchnię jelita, była wyraźnie cieńsza, a przepuszczalność jelita wzrosła.
Konsekwencją zwiększonej przepuszczalności było przemieszczanie się bakterii poza przewód pokarmowy. Naukowcy wykrywali żywe bakterie między innymi w wątrobie i śledzionie.
Co interesujące, zmiany te obserwowano u samców myszy, ale nie u samic. Według autorów odpowiada to obserwacjom klinicznym wskazującym, że niedożywieni chłopcy mogą być bardziej narażeni na sepsę i zgon niż niedożywione dziewczynki.
Aby ustalić, czy bakterie jelitowe rzeczywiście uczestniczą w powstawaniu uszkodzeń bariery jelitowej, badacze zastosowali ten sam model niedożywienia u myszy germ-free, czyli zwierząt hodowanych w warunkach pozbawionych mikroorganizmów.
W tej grupie niedożywienie nie powodowało takich samych zaburzeń bariery jelitowej. Wynik ten sugerował, że kluczowe znaczenie może mieć nie samo niedożywienie, lecz jego interakcja z mikrobiotą jelitową.
Izowalerian jako metabolit wspierający integralność bariery jelitowej
Zespół przeanalizował następnie metabolity obecne w jelitach badanych zwierząt, czyli związki powstające między innymi w wyniku aktywności metabolicznej bakterii.
Szczególną uwagę zwrócono na rozgałęzione kwasy tłuszczowe. U niedożywionych myszy ich stężenie było zmniejszone, podczas gdy w jelitach zdrowych zwierząt związki te występowały w większej ilości.
Jednym z takich metabolitów był izowalerian (isovalerate). Wyniki eksperymentów doprowadziły badaczy do wniosku, że może on być niedocenianym dotychczas metabolitem pochodzącym z mikrobioty, uczestniczącym w utrzymaniu integralności bariery jelitowej.
Odkrycie miało istotne znaczenie, ponieważ wskazywało potencjalny mechanizm łączący skład i aktywność metaboliczną mikrobioty z funkcjonowaniem nabłonka jelitowego w niedożywieniu.
Badania na ludzkich organoidach jelita potwierdziły wpływ izowalerianu
Aby dokładniej zbadać mechanizm działania izowalerianu, naukowcy wykorzystali organoidy ludzkiej okrężnicy. Są to hodowane laboratoryjnie trójwymiarowe struktury komórkowe odtwarzające wybrane właściwości ludzkiego nabłonka jelitowego.
Eksperymenty wykazały, że izowalerian wpływa na organizację części białek tworzących barierę jelitową. Zmiany te prowadziły do jej wzmocnienia w organoidach pochodzenia ludzkiego.
Współkorespondująca autorka badania dr Mary K. Estes z Baylor College of Medicine podkreśliła znaczenie tego etapu doświadczeń, ponieważ wyniki uzyskane w organoidach ludzkiej okrężnicy były zgodne z obserwacjami z modeli mysich. Eksperymenty dostarczyły ponadto informacji wskazujących, że izowalerian może wzmacniać funkcję bariery poprzez wpływ na procesy związane z połączeniami ścisłymi między komórkami nabłonka.
Dr Mary K. Estes jest Distinguished Service Professor oraz Cullen Foundation Endowed Chair of Molecular Virology and Microbiology w Baylor College of Medicine. Jest także współdyrektorem Gastrointestinal Experimental Model Systems Core w Texas Medical Center Digestive Diseases Center oraz członkiem Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.
Leucyna umożliwiła bakteriom jelitowym wytwarzanie korzystnego metabolitu
Kolejnym etapem było sprawdzenie, czy dostarczenie izowalerianu może poprawić funkcjonowanie bariery jelitowej u niedożywionych myszy.
Naukowcy zastosowali dwie strategie terapeutyczne. W pierwszej izowalerian podawano bezpośrednio do jelita grubego w postaci wlewów doodbytniczych. W drugiej zwierzęta otrzymywały leucynę – aminokwas, który bakterie jelitowe mogą metabolizować do izowalerianu.
Obydwa podejścia poprawiały funkcję bariery jelitowej u niedożywionych myszy.
To właśnie możliwość wykorzystania leucyny jest z punktu widzenia potencjalnych przyszłych zastosowań klinicznych szczególnie interesująca. Jak zwrócił uwagę dr Preidis, leucyna jest tania, nie wymaga przechowywania w warunkach chłodniczych i jest dobrze tolerowana przy podawaniu doustnym.
Badacze rozważają możliwość wykorzystania leucyny jako swoistego prebiotyku. Zamiast podawać bezpośrednio gotowy metabolit, można byłoby potencjalnie dostarczyć substrat, z którego odpowiednie bakterie mikrobioty wytwarzałyby izowalerian już w świetle jelita, czyli w miejscu, w którym związek ten miałby oddziaływać na barierę jelitową.
Potencjalnie prosta strategia, ale na razie wyniki przedkliniczne
Autorzy podkreślają, że większość doświadczeń przeprowadzono na myszach. Konieczne są zatem dalsze badania, aby ustalić, czy podobne podejście będzie skuteczne i bezpieczne u niedożywionych dzieci.
Wyniki nie oznaczają więc, że suplementacja leucyną może już obecnie być traktowana jako metoda zapobiegania sepsie lub leczenia uszkodzenia bariery jelitowej u pacjentów z niedożywieniem. Badanie przedstawia przede wszystkim mechanizm biologiczny i potencjalną strategię terapeutyczną wymagającą dalszej walidacji.
Jednoczesne uzyskanie spójnych wyników w modelu zwierzęcym oraz w organoidach ludzkiej okrężnicy wzmacnia biologiczne uzasadnienie dalszych badań nad tym mechanizmem.
Autorzy badania
Poza Geoffreyem Preidisem i Mary K. Estes w badaniach uczestniczyli Lauren E. Lynch, Krishnakant G. Soni, Jennifer K. Spinler, Chandra Shekar R. Ambati, Nagireddy Putluri, Stephanie W. Fowler, Margaret E. Conner, Hoa Nguyen-Phu, Xi-Lei Zeng oraz Sarah E. Blutt. Autorzy są związani z Baylor College of Medicine i/lub Texas Children’s Hospital.
Źródło: Proceedings of the National Academy of Sciences, „Microbiota-derived isovalerate ameliorates sex-specific gut barrier dysfunction in malnutrition”
DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2611392123
