Zdrowie

Mechanizmy molekularne zespołu Retta: jak utrata MeCP2 zaburza funkcję neuronów

Naukowcy z Baylor College of Medicine oraz Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) w Texas Children’s Hospital, we współpracy z innymi instytucjami badawczymi, zyskali nowe spojrzenie na molekularne zmiany prowadzące do rozwoju zespołu Retta. Jest to ciężkie zaburzenie neurologiczne, którego przyczyną są mutacje w genie MeCP2 kodującym białko wiążące metylowane sekwencje DNA (MeCP2). Wyniki badań opublikowane w czasopiśmie Neuron wskazują, że utrata funkcji MeCP2 u dorosłych prowadzi do natychmiastowej i postępującej deregulacji setek genów – część z nich ulega nadmiernej aktywacji, a inne są tłumione – zanim wystąpią mierzalne deficyty neurologiczne.

MeCP2 jako dyrygent ekspresji genów

Białko MeCP2, najsilniej eksprymowane w neuronach, pełni funkcję „dyrygenta” w regulacji setek genów niezbędnych dla prawidłowego funkcjonowania mózgu. Mutacje skutkujące nieprawidłową budową białka MeCP2 zakłócają tę rolę, prowadząc do dysharmonii w ekspresji genów i w rezultacie do rozwoju zespołu Retta.

„Naszym celem było lepsze zrozumienie molekularnych zmian wynikających z utraty funkcji MeCP2. Dotychczasowe badania koncentrowały się na modelach zwierzęcych z zaawansowanymi objawami zaburzenia, co utrudniało oddzielenie efektów utraty MeCP2 od zmian wynikających z rozwoju organizmu lub wtórnych uszkodzeń neuronów” – wyjaśnia dr Sameer S. Bajikar, pierwszy autor publikacji.

Wyizolowanie „harmonii” MeCP2

Naukowcy postanowili zbadać wpływ utraty funkcji MeCP2 w życiu dorosłym, gdy procesy rozwojowe organizmu są zakończone. W tym celu usunięto gen Mecp2 u dorosłych myszy, co odtworzyło charakterystyczne deficyty oraz przedwczesną śmierć obserwowaną u samców z delecją tego genu od momentu poczęcia. Następnie badano ekspresję genów i procesy regulujące ekspresję w różnych odstępach czasu po utracie MeCP2.

„Zaobserwowaliśmy, że delecja Mecp2 u dorosłych myszy powoduje wczesne zmiany w ekspresji wielu genów – niektóre uległy nadekspresji, inne były tłumione. Zmiany te nasilały się z czasem i odzwierciedlały te obserwowane u myszy z delecją germinalną genu Mecp2” – wyjaśnia dr Bajikar. „Dzięki temu mogliśmy zidentyfikować molekularne ‘harmonie’ wynikające z deregulacji MeCP2”.

Metylacja cytozyn a deregulacja genów

Badacze odkryli, że geny podlegające deregulacji w wyniku utraty MeCP2 były bogato oznakowane grupami metylowymi na cytozynach. Metylacja cytozyn w obrębie i w pobliżu genów reguluje ich ekspresję. Wiele spośród deregulowanych genów pełni kluczowe funkcje w neuronach, a niektóre z nich bezpośrednio wpływają na rozwój zaburzeń zależnych od MeCP2.

Kaskada molekularna a dysfunkcje neuronalne

Istotnym odkryciem było to, że deficyty na poziomie obwodów neuronalnych występowały dopiero po deregulacji genów. „Nasze dane pokazują, że delecja Mecp2 prowadzi najpierw do dwukierunkowej deregulacji genów, co następnie przyczynia się do zmniejszonej funkcji neuronalnej” – wyjaśnia dr Huda Zoghbi, jeden z autorów badania.

Dane zgromadzone w badaniu mogą być źródłem do dalszych analiz genów deregulowanych przez MeCP2, ale będących jeszcze przed deficytami na poziomie obwodów neuronalnych.

„Dodatkowo nasze wyniki wskazują, że istnieje okno czasowe, w którym dochodzi do molekularnych zmian po utracie MeCP2, ale zanim wystąpią widoczne konsekwencje fizjologiczne. Badanie tego okresu będzie kluczowe dla pełnego zrozumienia kaskady molekularnej prowadzącej do zespołu Retta” – podsumowuje dr Zoghbi.


Odkrycie rzuca nowe światło na molekularne mechanizmy zespołu Retta, otwierając drogę do opracowania nowych strategii terapeutycznych. Badanie zostało wsparte m.in. przez Narodowy Instytut Zdrowia Dziecka i Rozwoju Człowieka Eunice Kennedy Shriver, Narodowy Instytut Zaburzeń Neurologicznych i Udarów oraz Fundację Zespołu Retta.

Źródło: Neuron, Baylor College of Medicine
DOI: 10.1016/j.neuron.2024.11.006

Tygodnik Medyczny

Zdrowie, system ochrony zdrowia, opieka farmaceutyczna, farmacja, polityka lekowa, żywienie, służba zdrowia - portal medyczny

Najnowsze artykuły

Dodaj komentarz

Twój adres e-mail nie zostanie opublikowany. Wymagane pola są oznaczone *

Back to top button