Prosty suplement diety może stanowić nowy sposób na wzmocnienie funkcji komórek CAR-T, jak wynika z badania przeprowadzonego przez naukowców z Perelman School of Medicine na University of Pennsylvania oraz Abramson Cancer Center przy Penn Medicine. Chociaż ta metoda wymaga jeszcze oceny w badaniach klinicznych, wstępne wyniki, przedstawione dzisiaj podczas briefingu prasowego na 66. Dorocznym Spotkaniu i Wystawie Amerykańskiego Towarzystwa Hematologicznego (ASH) (Abstrakt 4), wskazują na potencjalnie opłacalną strategię poprawy funkcji i zdolności przeciwnowotworowych komórek CAR-T.
Terapia komórkami CAR-T to spersonalizowana metoda leczenia, opracowana w Penn Medicine, która polega na przeprogramowaniu własnych komórek układu odpornościowego pacjenta w celu zwalczania raka.
„Tysiące pacjentów z nowotworami krwi zostało skutecznie leczonych za pomocą terapii CAR-T, ale nadal nie działa ona u wszystkich” – powiedziała współautorka badania, Shan Liu, PhD, doktorantka, która zaprezentowała wyniki na ASH. „Zastosowaliśmy niestandardowe podejście, aby poprawić terapię CAR-T, koncentrując się na wpływie diety na komórki T, zamiast na dalszej inżynierii genetycznej”.
Liu współprowadziła badanie wraz z Puneethem Guruprasadem, PhD, który uzyskał tytuł doktora na Penn i obecnie studiuje medycynę w Perelman School of Medicine. Główni autorzy pracowali pod kierunkiem współautorów badania: Marco Ruelli, MD, adiunkta hematologii-onkologii, badacza w Center for Cellular Immunotherapies oraz dyrektora naukowego Lymphoma Program w Penn Medicine, oraz Maayan Levy, PhD, adiunkta mikrobiologii.
Komórki CAR-T preferują BHB jako źródło energii
Zespół badawczy przetestował wpływ różnych diet, w tym ketogenicznej, wysokobłonnikowej, wysokotłuszczowej, wysokobiałkowej, bogatej w cholesterol oraz diety kontrolnej, na zdolność komórek CAR-T do zwalczania nowotworów w modelu myszy z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B. Odkryto lepszą kontrolę guza i przeżywalność u myszy karmionych dietą ketogeniczną w porównaniu do innych diet. W kolejnych badaniach zidentyfikowano wyższe poziomy beta-hydroksymaślanu (BHB), metabolitu wytwarzanego przez wątrobę w odpowiedzi na dietę ketogeniczną, jako kluczowego mediatora tego efektu.
Badanie opiera się na wcześniejszych pracach zespołu Levy, które wykazały, że BHB silnie hamuje wzrost guzów jelita grubego w badaniach laboratoryjnych.
„Nasza teoria zakłada, że komórki CAR-T preferują BHB jako źródło energii zamiast standardowych cukrów w organizmie, takich jak glukoza” – wyjaśnił Guruprasad. „Podwyższenie poziomu BHB w organizmie daje komórkom CAR-T większą moc do eliminacji komórek rakowych”.
Badania translacyjne na próbkach od pacjentów i zdrowych ochotników
Następnie zespół badawczy przetestował suplementację BHB w połączeniu z terapią CAR-T w modelach laboratoryjnych ludzkiego raka (na standardowej diecie); wyniki wykazały całkowitą eliminację raka u większości myszy oraz większą ekspansję i aktywację komórek CAR-T. Aby sprawdzić, czy BHB, który naturalnie występuje w różnych poziomach w organizmie, ma podobny efekt u ludzi, zespół przeanalizował próbki krwi pacjentów, którzy niedawno otrzymali terapię CAR-T, i odkrył, że wyższe poziomy BHB były związane z lepszą ekspansją komórek CAR-T u pacjentów. Zbadano również komórki T zdrowych ochotników, którzy przyjmowali suplement BHB, i zaobserwowano podobne zmiany w sposobie generowania energii przez komórki T po ekspozycji na BHB.
Poprzednie badania różnych typów nowotworów analizowały wpływ interwencji dietetycznych, takich jak dieta wysokobłonnikowa, na odpowiedź na immunoterapię raka. Jednak mechanizm działania BHB w tym badaniu wydaje się wynikać ze zmian metabolicznych we krwi, a nie z wpływu na mikrobiom jelitowy, jak ma to miejsce w przypadku diety wysokobłonnikowej.
Kolejne kroki i potencjalne znaczenie
Teoria, że suplementacja BHB może poprawić odpowiedź na terapię CAR-T, jest testowana w badaniu klinicznym fazy I w Abramson Cancer Center przy Penn Medicine.
„Mówimy o interwencji, która jest stosunkowo tania i ma niskie ryzyko toksyczności” – powiedziała Levy. „Jeśli dane z badań klinicznych potwierdzą skuteczność, cieszę się na myśl, że tak proste podejście może być łączone z interwencjami dietetycznymi lub innymi, bardziej tradycyjnymi metodami w celu zwiększenia efektu przeciwnowotworowego”.
Badanie kliniczne, prowadzone przez główną badaczkę Elise Chong, MD, adiunkt hematologii-onkologii, wkrótce rozpocznie rekrutację pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem z dużych komórek B, którzy otrzymują dostępne komercyjnie przeciw-CD19 CAR-T jako część terapii.
„Jako lekarz i naukowiec dzielę ekscytację moich pacjentów możliwością zastosowania nowych strategii leczenia raka i jestem podekscytowany, że to badanie przechodzi od badań laboratoryjnych do badań translacyjnych, a teraz do badania klinicznego” – powiedział Ruella. „Chcemy jednak podkreślić, że na tym etapie badania są nadal wstępne i nie zalecamy pacjentom żadnych zmian w diecie ani suplementacji na podstawie tego badania, dopóki nie będziemy mieć ostatecznych dowodów klinicznych”.
