Nowe badania wykazały, że etap rozwoju komórek B, na którym dochodzi do ich transformacji w komórki białaczkowe, wpływa na skuteczność leczenia dziecięcej ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek B (B-ALL). Naukowcy ze szpitala St. Jude Children’s Research Hospital oraz Princess Margaret Cancer Centre (Uniwersytet Zdrowia w Toronto) opracowali szczegółowy atlas rozwoju prawidłowych ludzkich komórek B na poziomie pojedynczej komórki i powiązali dane z tym atlasem z informacjami dotyczącymi B-ALL oraz wyników leczenia. Badanie opublikowane dziś w Nature Cancer ma istotne znaczenie dla zrozumienia oporności na leki i możliwości stratyfikacji leczenia pacjentów według ryzyka.
„W St. Jude dysponujemy dużymi kohortami pacjentów z ALL, które zostały poddane profilowaniu genomicznemu i dla których posiadamy bogate metadane, w tym dane o wynikach leczenia” – powiedział dr Charles Mullighan, zastępca dyrektora Centrum Onkologii St. Jude. „Dzięki temu mogliśmy nie tylko pozyskać dane biologiczne z sekwencjonowania pojedynczych komórek, ale również analizować skojarzone cechy kliniczne.”
Odcinki zjazdowe na „autostradzie hematopoezy”
Aby określić, na jakim etapie komórki B ulegają transformacji w komórki białaczkowe, naukowcy z St. Jude odwzorowali rozwój komórek krwiotwórczych (hematopoezę) człowieka na poziomie pojedynczej komórki. W tym celu współpracowali z prof. Johnem Dickiem z Princess Margaret Cancer Centre.
„Od dawna próbujemy zrozumieć, w jaki sposób ludzkie komórki macierzyste tworzą linie krwiotwórcze” – wyjaśnił prof. Dick. „W szczególności chcieliśmy wypełnić lukę w wiedzy o tym, jaką drogę pokonują komórki macierzyste, by stworzyć prawidłowe ludzkie komórki B.”
Wykorzystując nowy atlas, badacze zidentyfikowali konkretne etapy hematopoezy, z których komórki B mogą ulegać transformacji do postaci nowotworowej. „Dotąd zakładano, że białaczka komórek B powstaje w wyniku zatrzymania ich rozwoju na etapie od pro-B do pre-B. Potwierdziliśmy to w wielu przypadkach, ale odkryliśmy też znacznie większą różnorodność” – wyjaśnił Mullighan.
„U części pacjentów początek choroby przypadał na bardziej dojrzały etap rozwoju komórek B” – dodała współautorka badania dr Ilaria Iacobucci. „W innych przypadkach dotyczył on bardzo wczesnych etapów hematopoezy i obejmował mniej dojrzałe komórki progenitorowe.”
Choć etap zatrzymania różnicowania nie zawsze odpowiada komórce wyjściowej białaczki, jego identyfikacja pozwala lepiej zrozumieć mechanizmy odpowiedzi na leczenie. Jednym z mechanizmów unikania terapii przez komórki nowotworowe jest zmiana ich linii różnicowania. Dane wykazały, że mniej dojrzałe komórki mają zdolność do zmiany linii. Badacze potwierdzili to, hodując zdrowe wspólne progenitory limfoidalne, które teoretycznie powinny dawać wyłącznie komórki linii limfoidalnej – zaobserwowano jednak ich różnicowanie do linii mieloidalnej.
„To pokazało, że komórki białaczkowe na tym etapie rozwoju mogą rzeczywiście różnicować się w kierunku innej linii, co może odpowiadać obserwowanemu zjawisku w przebiegu leczenia pacjentów” – podsumował Mullighan.
Nowe narzędzie prognostyczne: wynik multipotencji
Aby lepiej zrozumieć wpływ etapu rozwoju komórki na wyniki leczenia, zespół opracował tzw. „wynik multipotencji”, który mierzy udział wielopotencjalnych populacji komórek białaczkowych w B-ALL. Wynik ten okazał się trafnym predyktorem wyników leczenia w niezależnej kohorcie pacjentów, co czyni go obiecującym biomarkerem w dziecięcej B-ALL.
„To badanie wypełnia istotną lukę w wiedzy o rozwoju komórek B” – powiedział prof. Dick. „Powiązanie tych progenitorów z klinicznie istotnymi podtypami białaczek daje cenny wgląd, który może przyczynić się do postępów zarówno w diagnostyce, jak i terapii.”
„Dzięki danym genomicznym, które gromadzimy dla każdego pacjenta, mamy dziś znacznie dokładniejsze rozumienie podtypów skłonnych do oporności na leczenie” – dodał Mullighan. „To dodatkowa warstwa informacji, która może wspierać stratyfikację ryzyka.”
Autorzy i finansowanie
Współautorami pierwszego stopnia są Qingsong Gao (St. Jude), Andy Zeng (Princess Margaret Cancer Centre i Uniwersytet Toronto) oraz Laura Garcia-Pratt (Uniwersytet Toronto). Współautor korespondujący to prof. John Dick. Wśród pozostałych autorów są naukowcy z wielu renomowanych ośrodków: Cleveland Clinic, University of Pennsylvania, Mayo Clinic, Montefiore Medical Center, University of Chicago oraz izraelskich instytucji.
Badanie zostało sfinansowane m.in. przez Alex’s Lemonade Stand Foundation, National Cancer Institute, St. Baldrick’s Foundation, kanadyjskie instytucje badawcze i charytatywne oraz American Lebanese Syrian Associated Charities (ALSAC), organizację wspierającą St. Jude.
O St. Jude Children’s Research Hospital
Szpital St. Jude prowadzi pionierskie badania nad leczeniem nowotworów wieku dziecięcego, anemii sierpowatej i innych ciężkich chorób. To jedyne kompleksowe centrum onkologii dziecięcej akredytowane przez National Cancer Institute. Od momentu jego powstania, dzięki opracowanym tam terapiom, przeżywalność nowotworów dziecięcych wzrosła z 20% do 80%. St. Jude dzieli się swoimi odkryciami z lekarzami i badaczami na całym świecie. Więcej informacji można znaleźć na stronie stjude.org.
Źródło: Nature Cancer, St. Jude Children’s Research Hospital
