Mutacja receptora RIG-I i fałszywy alarm RNA jako przyczyna śmiertelnego zapalenia nerek

Naukowcy z Uniwersyteckiego Szpitala w Bonn (UKB) oraz Uniwersytetu w Bonn odkryli, w jaki sposób mała, naturalnie występująca cząsteczka RNA w nerkach aktywuje zmutowany receptor odpornościowy, uruchamiając kaskadę reakcji zapalnych. Wspólnie z badaczami z Nanyang Technological University w Singapurze oraz Uniwersyteckiego Szpitala w Würzburgu zespół ten wyjaśnił, w jaki sposób pojedyncza mutacja w receptorze RIG-I przekształca układ odpornościowy w siłę autodestrukcyjną, prowadzącą do ciężkich, narządowo swoistych chorób autoimmunologicznych. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Science Immunology.

RIG-I to kluczowy czujnik wrodzonej odporności, który rozpoznaje wirusowe RNA i aktywuje mechanizmy przeciwwirusowe. Jednak niektóre mutacje mogą uczynić go nadwrażliwym – tak, że receptor błędnie rozpoznaje własne RNA organizmu jako materiał wirusowy. Badacze wykazali, że myszy posiadające mutację RIG-I E373A, związaną z przypadkami u ludzi, spontanicznie rozwijały toczniopodobne zapalenie nerek – ciężką i często śmiertelną postać zapalenia. W odróżnieniu od klasycznego tocznia, w którym zapalenie wynika z odkładania się kompleksów immunologicznych, choroba u tych myszy była skutkiem bezpośredniego zapalenia wywołanego przez zmutowany receptor RIG-I w komórkach nerkowych.

Ukryty, tkankowo swoisty aktywator zapalenia autoimmunologicznego

Dalsze badania wykazały, że krótka, niekodująca cząsteczka RNA zwana Y-RNA, która w nerkach występuje w dużych ilościach, wiąże się bezpośrednio ze zmutowanym receptorem RIG-I, prowadząc do jego patologicznej aktywacji. „Odkryliśmy, że Y-RNA działa jak fałszywy alarm dla zmutowanego receptora RIG-I, zwłaszcza w komórkach nerkowych” – mówi prof. Hiroki Kato, dyrektor Instytutu Immunologii Sercowo-Naczyniowej w UKB oraz członek klastra doskonałości ImmunoSensation² Uniwersytetu w Bonn. „To lokalne zaburzenie układu odpornościowego wywołuje silne zapalenie przypominające ludzkie toczniowe zapalenie nerek.”

Od mechanizmów molekularnych do obrazu choroby

„Dzięki zaawansowanym analizom molekularnym i strukturalnym udało nam się wykazać, że mutant RIG-I-E373A wiąże się z Y-RNA w nietypowy sposób, co prowadzi do aktywacji receptora nawet bez infekcji wirusowej” – wyjaśnia pierwsza autorka badania, doktorantka Saya Satoh z Uniwersytetu w Bonn. „Ta nieprawidłowa aktywacja powodowała, że komórki nerek produkowały duże ilości interferonów i chemokin, które przyciągały komórki odpornościowe i nasilały stan zapalny.”

Zespół badaczy zidentyfikował również potencjalny cel terapeutyczny: blokowanie szlaku sygnałowego CCR2, odpowiedzialnego za rekrutację monocytów (komórek układu odpornościowego), znacząco zmniejszało nasilenie zapalenia nerek u chorych myszy.

Znaczenie dla chorób autoimmunologicznych

Mutacje w genie RIG-I są powiązane z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, takimi jak zespół Singletona-Mertena (SMS) i toczeń rumieniowaty układowy (SLE). Niniejsze badanie dostarcza istotnych danych o tym, jak takie mutacje mogą wybiórczo uszkadzać konkretne narządy, w tym nerki. Uzyskane wyniki mogą torować drogę do opracowania terapii celowanych, które blokują aktywację zmutowanego RIG-I lub jego interakcję z Y-RNA.

Badania były prowadzone we współpracy z Nanyang Technological University (Singapur), Uniwersyteckim Szpitalem w Würzburgu (Niemcy), Uniwersytetem w Okayamie i Uniwersytetem w Kioto (Japonia). Projekt został sfinansowany przez Niemiecką Fundację Badawczą (DFG), niemiecki program doskonałości EXC 2151 „Nucleic Acid Immunity – Collaborative Research Center TRR237”, Open Philanthropy w ramach inicjatywy PANDEMIC ANTIVIRAL DISCOVERY PARTNERSHIP oraz singapurskie Ministerstwo Edukacji (MOE AcRF Tier 1 Award).

Źródło: Science Immunology, „Local activation of mutant RIG-I by short non-coding Y-RNA in the kidney triggers lethal nephritis”
DOI: http://dx.doi.org/10.1126/sciimmunol.adx1135