Mutacje w genie BIRC3 powiązano z monogenową postacią choroby Leśniowskiego-Crohna

Międzynarodowy zespół badawczy zidentyfikował dotychczas nieznaną przyczynę genetyczną monogenowej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna. Naukowcy wykazali, że patogenne warianty genu BIRC3 mogą prowadzić do zaburzenia sygnalizacji RIPK1, zwiększonej śmierci komórek nabłonka jelitowego i ciężkiego, przewlekłego zapalenia jelit rozpoczynającego się w dzieciństwie.

W artykule:

• Nowa genetyczna przyczyna choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci
• Rola genu BIRC3 i białka cIAP2 w ochronie nabłonka jelitowego
• Znaczenie szlaku sygnałowego RIPK1 w przewlekłym zapaleniu jelit
• Wyniki badań międzynarodowego konsorcjum VEO-IBD Consortium
• Dlaczego rzadkie choroby monogenowe pomagają zrozumieć częstsze postacie NZJ
• Możliwe kierunki diagnostyki i terapii celowanych

Nowy mechanizm choroby Leśniowskiego-Crohna

Nieswoiste zapalenia jelit, w tym choroba Leśniowskiego-Crohna, występują coraz częściej na świecie. Mimo dużego postępu w diagnostyce, leczeniu biologicznym, immunomodulacji i monitorowaniu aktywności choroby, przyczyny rozwoju przewlekłego zapalenia jelit u wielu pacjentów nadal pozostają nie w pełni wyjaśnione. Szczególnie ważną grupę stanowią dzieci z bardzo wczesnym początkiem choroby, u których obraz kliniczny może sugerować tło monogenowe, czyli wynikające z patogennej zmiany w pojedynczym genie.

Międzynarodowy zespół badawczy VEO-IBD Consortium, finansowanego przez The Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust, z udziałem LMU Klinikum oraz Hospital for Sick Children (SickKids) w Toronto, opisał dotychczas nieznaną genetyczną przyczynę przewlekłej choroby zapalnej jelit. Wyniki opublikowano w czasopiśmie Gastroenterology.

Zespół kierowany między innymi przez prof. Daniela Kotlarza z LMU Klinikum wykazał, że chorobotwórcze warianty genu BIRC3 mogą prowadzić do ciężkiej postaci choroby Leśniowskiego-Crohna. Gen BIRC3 koduje cellular inhibitor of apoptosis protein 2, czyli cIAP2 – białko uczestniczące w regulacji przeżycia komórek, procesów zapalnych i sygnalizacji immunologicznej.

Międzynarodowa współpraca w badaniach nad rzadkimi chorobami

W badaniu uczestniczyli naukowcy i klinicyści z Kanady, Niemiec, Stanów Zjednoczonych, Chin, Japonii, Francji, Hiszpanii i Arabii Saudyjskiej. Tak szeroka współpraca była kluczowa, ponieważ monogenowe postacie nieswoistych zapaleń jelit są rzadkie, a identyfikacja wystarczającej liczby pacjentów wymaga połączenia danych klinicznych, genetycznych i funkcjonalnych z wielu ośrodków.

„Praca ta podkreśla znaczenie współpracy międzynarodowej dla wyjaśniania rzadkich chorób i opracowywania nowych podejść terapeutycznych w nieswoistych zapaleniach jelit” – powiedział Daniel Kotlarz, Heisenberg Professor for Precision Medicine of Pediatric Inflammatory Bowel Disease w LMU Klinikum i jeden z autorów korespondencyjnych publikacji.

W ramach badania zidentyfikowano 14 pacjentów z 10 niespokrewnionych rodzin, u których występowały chorobotwórcze zmiany genetyczne w BIRC3. Następnie naukowcy zastosowali nowoczesne analizy genetyczne, transkryptomiczne i proteomiczne, a także eksperymentalne modele biologiczne, aby określić, w jaki sposób defekt tego genu przekłada się na uszkodzenie bariery jelitowej i rozwój przewlekłego zapalenia.

Utrata funkcji BIRC3 i zaburzona sygnalizacja RIPK1

Najważniejszym wnioskiem z pracy jest wykazanie, że utrata funkcji BIRC3 prowadzi do rozregulowania szlaku sygnałowego RIPK1 w nabłonku jelitowym. RIPK1, czyli receptor-interacting protein kinase 1, jest jednym z kluczowych regulatorów odpowiedzi zapalnej, przeżycia komórki oraz kontrolowanych form śmierci komórkowej. Zaburzenie tego szlaku może sprzyjać nadmiernej śmierci komórek nabłonka jelitowego, osłabieniu bariery śluzówkowej i podtrzymywaniu zapalenia.

Nabłonek jelitowy nie jest jedynie bierną warstwą oddzielającą światło przewodu pokarmowego od tkanek gospodarza. Pełni funkcję aktywnej bariery immunologicznej, uczestniczy w rozpoznawaniu bodźców mikrobiologicznych, reguluje kontakt z mikrobiotą jelitową i wspiera integralność śluzówki. Jeżeli mechanizmy przeżycia i regeneracji komórek nabłonkowych zostają zaburzone, może dojść do zwiększonej przepuszczalności bariery jelitowej oraz utrwalonej aktywacji odpowiedzi zapalnej.

„Nasze wyniki po raz pierwszy pokazują, w jaki sposób utrata BIRC3 upośledza ochronną funkcję błony śluzowej jelita u pacjentów i w ten sposób sprzyja przewlekłemu zapaleniu” – powiedziała Xiang Shen, współpierwsza autorka badania i naukowczyni z Dr. von Haunerschen Kinderspital, LMU Klinikum.

Znaczenie odkrycia wykracza poza rzadkie choroby genetyczne

Choć opisana postać choroby ma charakter rzadkiej choroby monogenowej, znaczenie wyników może być szersze. Autorzy znaleźli przesłanki wskazujące, że ten sam szlak sygnałowy może odgrywać rolę również w częstszych, wieloczynnikowych postaciach choroby Leśniowskiego-Crohna. Oznacza to, że badania nad niewielką grupą pacjentów z ciężką, genetycznie uwarunkowaną chorobą mogą dostarczyć wiedzy istotnej także dla większych populacji chorych.

To ważny kierunek w gastroenterologii i immunologii klinicznej. Rzadkie monogenowe nieswoiste zapalenia jelit są swoistym „modelem biologicznym”, który pozwala precyzyjnie powiązać zmianę genetyczną z konkretnym mechanizmem komórkowym, fenotypem klinicznym i potencjalnym celem terapeutycznym. Dzięki temu możliwe jest lepsze rozumienie nie tylko chorób ultrarzadkich, lecz także bardziej złożonych postaci NZJ.

„Ta praca znakomicie pokazuje wartość międzynarodowych sieci badawczych w wyjaśnianiu rzadkich chorób. Dopiero dzięki ścisłej współpracy klinicystek, klinicystów, naukowczyń i naukowców na całym świecie mogliśmy zidentyfikować wystarczającą liczbę pacjentów, aby odkryć nowy mechanizm chorobowy i potencjalny terapeutyczny punkt uchwytu” – wyjaśnił dr Aleixo Muise, senior scientist w SickKids, Co-Director of the IBD Centre i jeden z liderów międzynarodowego badania.

Krok w stronę medycyny precyzyjnej w nieswoistych zapaleniach jelit

Dla badaczy odkrycie niedoboru BIRC3 stanowi ważny etap rozwoju medycyny precyzyjnej w chorobach zapalnych jelit. U dzieci z bardzo wczesnym początkiem choroby, ciężkim przebiegiem, nietypowymi objawami, opornością na standardowe leczenie lub dodatnim wywiadem rodzinnym diagnostyka genetyczna może mieć szczególne znaczenie. Pozwala ona nie tylko postawić dokładniejsze rozpoznanie, lecz także lepiej ocenić mechanizm choroby i potencjalnie dobrać bardziej ukierunkowane leczenie.

Daniel Kotlarz podkreślił, że rzadkie choroby monogenowe umożliwiają wyjątkowy wgląd w biologiczne przyczyny nieswoistych zapaleń jelit. „Odkrycie niedoboru BIRC3 nie tylko dostarcza nowego rozpoznania dla dotkniętych rodzin, lecz jednocześnie otwiera nowe punkty wyjścia dla terapii celowanych, z których w przyszłości mogłyby skorzystać także większe grupy pacjentów” – powiedział badacz.

Publikacja w Gastroenterology wskazuje więc na nową jednostkę diagnostyczną związaną z wariantami BIRC3 oraz na mechanizm obejmujący rozregulowanie sygnalizacji RIPK1, zwiększoną śmierć komórek nabłonkowych i zaburzenie integralności bariery jelitowej. W praktyce naukowej i klinicznej może to wzmocnić znaczenie badań genomicznych u dzieci z ciężkimi i bardzo wcześnie ujawniającymi się nieswoistymi zapaleniami jelit.

Źródło: Gastroenterology, BIRC3 (Encoding Cellular Inhibitor of Apoptosis Protein 2) Variants Result in Dysregulated Receptor-Interacting Protein Kinase 1 Signaling Leading to Increased Epithelial Cell Death and Are Associated With Monogenic Crohn’s Disease.
DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2026.05.022