Naczynia krwionośne i komórki odpornościowe jako kluczowe ogniwa ryzyka choroby Alzheimera i udaru mózgu

Zdrowie mózgu zależy nie tylko od prawidłowego funkcjonowania neuronów. Kluczową rolę odgrywa również złożona sieć naczyń krwionośnych oraz komórek układu odpornościowego, które tworzą barierę krew–mózg, kontrolując przepływ substancji, usuwając odpady metaboliczne oraz chroniąc mózg przed szkodliwymi czynnikami.

Nowe badania przeprowadzone przez naukowców z Gladstone Institutes oraz Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UCSF) wykazały, że wiele genetycznych czynników ryzyka chorób neurologicznych, takich jak choroba Alzheimera i udar, działa właśnie w obrębie tych „komórek strażniczych”.

– Dotychczas większość badań skupiała się na neuronach jako głównych elementach patologii chorób mózgu – mówi dr Andrew C. Yang, autor senior badania. – Nasze wyniki sugerują, że to właśnie komórki tworzące granicę mózgu mogą odgrywać kluczową rolę w patogenezie takich schorzeń jak choroba Alzheimera.

Wyniki opublikowane na łamach czasopisma Neuron rzucają nowe światło na mechanizmy powstawania ryzyka genetycznego i sugerują, że osłabienie systemu obronnego mózgu może być głównym czynnikiem inicjującym rozwój choroby.

Mapowanie strażników mózgu

W ostatnich latach badania genomowe zidentyfikowały dziesiątki wariantów DNA związanych z wyższym ryzykiem wystąpienia chorób neurologicznych, w tym choroby Alzheimera, Parkinsona czy stwardnienia rozsianego. Jednak aż 90% z tych wariantów znajduje się poza genami kodującymi białka – w tzw. „śmieciowym DNA”, które pełni funkcję przełączników regulujących aktywność genów.

Dotąd brakowało mapy pokazującej, które przełączniki kontrolują które geny i w jakich konkretnie komórkach mózgu działają. To znacząco utrudniało opracowanie skutecznych terapii.

Nowa technologia przełamuje barierę

Bariera krew–mózg stanowi pierwszą linię obrony ośrodkowego układu nerwowego. Składa się z komórek śródbłonka naczyń krwionośnych, komórek odpornościowych oraz innych komórek wspomagających, które precyzyjnie regulują dostęp substancji do mózgu.

Zespół badaczy z Gladstone opracował nową technologię o nazwie MultiVINE-seq, która umożliwia delikatną izolację naczyń krwionośnych i komórek odpornościowych z ludzkiej tkanki mózgowej pośmiertnej. Technologia ta pozwala na jednoczesne mapowanie aktywności genów oraz dostępności chromatyny – czyli stanu „przełączników genowych” – w pojedynczych komórkach.

Analizując 30 próbek mózgu od osób zdrowych i chorych, badacze stworzyli atlas pokazujący, jak genetyczne warianty ryzyka wpływają na poszczególne typy komórek. Integrując te dane z dużymi zbiorami informacji genetycznych dotyczącymi choroby Alzheimera i udaru, odkryli, że wiele wariantów działa nie w neuronach, lecz w komórkach naczyniowych i immunologicznych.

– Wcześniej wiedzieliśmy, że te warianty zwiększają ryzyko choroby, ale nie wiedzieliśmy, w jakich komórkach działają – wyjaśnia dr Madigan Reid. – Nasze badanie pokazuje, że wiele z nich funkcjonuje właśnie w naczyniach krwionośnych i komórkach odpornościowych mózgu.

Różne choroby, różne mechanizmy uszkodzeń

Jednym z najważniejszych odkryć jest to, że różne choroby wpływają na barierę krew–mózg na odmienne sposoby. W przypadku udaru, warianty genetyczne osłabiają strukturę naczyń, natomiast w chorobie Alzheimera wpływają na geny regulujące aktywność układu odpornościowego, co może prowadzić do nadmiernego stanu zapalnego.

Szczególnie interesujący okazał się wariant genetyczny w pobliżu genu PTK2B, obecny u ponad jednej trzeciej populacji. Największą aktywność wykazywał on w limfocytach T, gdzie zwiększał ekspresję genu, co mogło skutkować nadmierną aktywacją tych komórek i ich migracją do mózgu. Nadaktywne limfocyty T znajdowano w pobliżu złogów amyloidowych charakterystycznych dla choroby Alzheimera.

– Toczy się debata na temat roli limfocytów T w chorobie Alzheimera – mówi dr Yang. – Nasze badanie dostarcza genetycznego dowodu na to, że jeden z powszechnych czynników ryzyka może działać właśnie poprzez te komórki odpornościowe.

Co istotne, PTK2B to tzw. „druggable target” – cel molekularny, przeciwko któremu można tworzyć leki. Inhibitory tego białka są już testowane w terapii nowotworowej. Nowe wyniki sugerują możliwość ich zastosowania w chorobie Alzheimera.

Nowe możliwości terapeutyczne

Z racji położenia komórek naczyń krwionośnych i odpornościowych na styku mózgu i organizmu, są one szczególnie podatne na wpływ czynników środowiskowych i stylu życia. Może to prowadzić do synergii między czynnikami genetycznymi i środowiskowymi, zwiększając ryzyko choroby.

Ich lokalizacja czyni je także obiecującym celem terapeutycznym – leki działające „od zewnątrz”, bez konieczności przekraczania bariery krew–mózg, mogłyby skutecznie wzmacniać obronę mózgu.

– Nasze badanie rzuca światło na komórki naczyniowe i immunologiczne jako kluczowe elementy zdrowia mózgu – podsumowuje dr Yang. – To może otworzyć nowe możliwości w opracowywaniu dostępnych terapii oraz interwencji stylu życia chroniących mózg od zewnątrz.

Źródło: Neuron, Human brain vascular multi-omics elucidates disease-risk associations
DOI: 10.1016/j.neuron.2025.07.001