Trzy kopie chromosomu 21 powodują zespół Downa (DS), a około połowa dzieci rodzących się każdego roku w Stanach Zjednoczonych z tym zespołem ma również wrodzone wady serca (CHD). Wciąż jednak nie wiadomo było, dlaczego nadmiar genów na dodatkowej kopii chromosomu 21 wywołuje tak poważne skutki dla rozwoju serca.
Nowe badania opublikowane w czasopiśmie Nature rzucają światło na ten problem. Zespół naukowców kierowany przez dr. Sanjeeva S. Ranade’a z Sanford Burnham Prebys (Center for Cardiovascular and Muscular Diseases oraz Center for Data Science and Artificial Intelligence) zidentyfikował białko wiążące chromatynę – HMGN1 (High Mobility Group Nucleosome Binding Protein 1) – jako kluczowy czynnik przyczyniający się do rozwoju wad serca w trisomii 21.
Dlaczego dodatkowy chromosom 21 uszkadza serce
W USA każdego roku rodzi się około 40 tysięcy dzieci z wrodzonymi wadami serca, co stanowi ok. 1% wszystkich urodzeń. Przyczyny tych wad są różnorodne – od infekcji w czasie ciąży i palenia tytoniu, po ekspozycję na zanieczyszczenia środowiskowe. Około 15% przypadków CHD wiąże się z aberracjami chromosomowymi, z których najczęstszą jest trisomia 21. U połowy noworodków z zespołem Downa obserwuje się wady przedsionkowo-komorowe (AVC), czyli 1000-krotnie częściej niż w populacji ogólnej.
Wady AVC zaburzają połączenia między przedsionkami a komorami serca, wpływając na rozwój zastawek i prawidłowy przepływ krwi w sercu. Mechanizm, w jaki trisomia 21 prowadzi do tych nieprawidłowości, pozostawał dotąd niejasny.
Epigenetyczny winowajca – HMGN1
Zespół Ranade’a skupił się na białku HMGN1, które pełni kluczową rolę w organizacji chromatyny – struktury pakującej DNA w jądrze komórkowym i regulującej ekspresję genów. Korzystając z technologii CRISPRa (CRISPR activation), naukowcy zwiększyli ekspresję 66 genów z chromosomu 21 w ludzkich komórkach pluripotencjalnych, by naśladować stan charakterystyczny dla zespołu Downa.
Wyniki były jednoznaczne: nadmiar HMGN1 zaburzał prawidłowe dojrzewanie kardiomiocytów przedsionkowo-komorowych (AVC), prowadząc do nieprawidłowego rozwoju zastawek i przegrody serca. Co więcej, gdy za pomocą CRISPR usunięto jedną kopię genu HMGN1 w komórkach trisomicznych, ekspresja genów powróciła do normy. W modelu myszy z trisomią 21 redukcja HMGN1 doprowadziła do ustąpienia wad serca i zmniejszenia częstości ubytków przegrody.
Perspektywy dla przyszłych terapii
Badacze podkreślają, że ich podejście może stanowić mapę drogową do identyfikacji innych genów odpowiedzialnych za objawy zespołu Downa, w tym zaburzenia poznawcze czy nieprawidłowości w rozwoju kośćca. Ostatecznym celem jest wykorzystanie tej wiedzy do opracowania terapii farmakologicznych, które mogłyby łagodzić skutki nadekspresji szkodliwych genów.
Współautorami pracy są naukowcy z Gladstone Institutes oraz Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Francisco (UC San Francisco), w tym prof. Deepak Srivastava – współkierownik projektu. Badania zostały sfinansowane m.in. przez National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, Roddenberry Foundation, American Heart Association oraz japońskie stypendium JSPS Overseas Research Fellowship.
Źródło: Nature, Myocardial reprogramming by HMGN1 underlies heart defects in trisomy 21
DOI: 10.1038/s41586-025-09593-9
