Największe dotychczas badanie genetyczne dotyczące choroby Parkinsona wykazało, że częstość występowania wariantów związanych z rozwojem choroby wyraźnie różni się między populacjami o odmiennym pochodzeniu. Wyniki analizy obejmującej niemal 100 tys. osób z jedenastu grup populacyjnych wskazują, że diagnostyka genetyczna oraz kwalifikacja do terapii celowanych nie mogą opierać się wyłącznie na danych uzyskanych od osób pochodzenia europejskiego.
W artykule:
- Największa dotychczas analiza genetyczna choroby Parkinsona
- Niedostateczna reprezentacja wielu populacji w badaniach genetycznych
- Znaczenie genów GBA1 i LRRK2
- Regionalne różnice w występowaniu wariantów genetycznych
- Konsekwencje dla diagnostyki i terapii celowanych
- Rola Global Parkinson’s Genetics Program w rozwoju medycyny precyzyjnej
Największe badanie genetyczne choroby Parkinsona
Międzynarodowy zespół badawczy kierowany przez dr Larę M. Lange oraz prof. dr Christine Klein z Institut für Neurogenetik der Universität zu Lübeck przeprowadził w ramach Global Parkinson’s Genetics Program (GP2) największe dotychczas badanie genetyczne dotyczące choroby Parkinsona.
Analiza, której wyniki opublikowano na łamach czasopisma „The Lancet Neurology”, objęła dane pochodzące z jedenastu zróżnicowanych populacji z różnych regionów świata. Badacze wykazali, że częstość występowania zmian genetycznych wywołujących chorobę lub zwiększających ryzyko jej rozwoju może znacząco różnić się w zależności od pochodzenia populacyjnego pacjentów.
Odkrycie to ma bezpośrednie znaczenie kliniczne. Pochodzenie populacyjne może wpływać nie tylko na prawdopodobieństwo wykrycia określonego wariantu genetycznego, lecz również na możliwość zakwalifikowania pacjenta do badań klinicznych oraz terapii ukierunkowanych na konkretny mechanizm molekularny.
Badania koncentrowały się dotąd na osobach pochodzenia europejskiego
Choroba Parkinsona jest po chorobie Alzheimera drugą pod względem częstości występowania chorobą neurodegeneracyjną na świecie. Należy również do schorzeń neurologicznych, których obciążenie populacyjne zwiększa się szczególnie szybko.
Pomimo globalnego występowania choroby zdecydowana większość wcześniejszych badań genetycznych była prowadzona wśród osób pochodzenia europejskiego. Ograniczało to możliwość pełnego poznania genetycznej architektury choroby Parkinsona i utrudniało ocenę znaczenia wariantów występujących częściej w populacjach afrykańskich, azjatyckich, latynoamerykańskich oraz innych grupach dotychczas niedostatecznie reprezentowanych w badaniach.
Problem ten ma istotne konsekwencje metodologiczne i kliniczne. Związek określonego wariantu genetycznego z chorobą może być silnie zależny od pochodzenia populacyjnego, a zakres wariantów wykrywanych w rutynowej diagnostyce jest często kształtowany na podstawie danych pochodzących głównie z Europy i Ameryki Północnej.
Oznacza to, że panel diagnostyczny skuteczny w jednej populacji nie musi mieć takiej samej wartości diagnostycznej w innej. Nieuwzględnienie tego zróżnicowania może prowadzić do niewykrywania genetycznego podłoża choroby u części pacjentów.
Global Parkinson’s Genetics Program łączy dane z całego świata
Badanie przeprowadzono w ramach Global Parkinson’s Genetics Program, międzynarodowego konsorcjum gromadzącego i analizującego dane genetyczne osób z chorobą Parkinsona pochodzących z różnych regionów świata.
Celem programu jest dokładniejsze poznanie genetycznych uwarunkowań choroby, rozwój diagnostyki molekularnej oraz stworzenie podstaw dla globalnej medycyny precyzyjnej. Istotnym założeniem GP2 jest zwiększanie udziału populacji, które przez wiele lat były słabo reprezentowane lub całkowicie pomijane w badaniach genetycznych.
Jak wyjaśniła prof. dr Christine Klein, GP2 umożliwia włączenie licznych kohort z różnych regionów świata, zapewniając niespotykaną dotychczas szerokość i głębokość analiz genetycznych. Badaczka podkreśliła, że przeprowadzenie badania o takiej skali i różnorodności nie byłoby możliwe bez ścisłej współpracy z licznymi ośrodkami partnerskimi oraz zespołami prowadzącymi poszczególne kohorty.
Niemal 100 tys. uczestników z jedenastu grup populacyjnych
Zespół przeanalizował dane genetyczne niemal 100 tys. osób reprezentujących jedenaście grup populacyjnych z różnych części świata. Blisko jedna trzecia uczestników należała do populacji, które w dotychczasowych badaniach nad genetyką choroby Parkinsona były uwzględniane bardzo rzadko.
W analizie znalazły się między innymi dane osób pochodzących z Afryki, Ameryki Łacińskiej i Azji. Tak szeroki zakres populacyjny pozwolił badaczom porównać częstość występowania znanych wariantów przyczynowych oraz wariantów zwiększających ryzyko choroby Parkinsona.
Badanie miało charakter obserwacyjnej analizy genetycznej. Jego celem nie było wykazanie skuteczności konkretnej interwencji terapeutycznej, lecz scharakteryzowanie rozmieszczenia wariantów genetycznych związanych z chorobą w populacjach o zróżnicowanym pochodzeniu.
Autorzy skoncentrowali się zarówno na wariantach uznawanych za przyczynowe, jak i na zmianach genetycznych mających znaczenie kliniczne, między innymi dlatego, że dotyczą genów lub szlaków molekularnych stanowiących cele obecnie prowadzonych badań nad nowymi lekami.
Znaczenie genów GBA1 i LRRK2
Szczególną uwagę poświęcono genom GBA1 i LRRK2. Warianty tych genów należą do najlepiej poznanych genetycznych czynników związanych z chorobą Parkinsona, a kodowane przez nie białka stanowią potencjalne cele terapii modyfikujących przebieg choroby.
Gen GBA1 koduje enzym glukocerebrozydazę, uczestniczący w funkcjonowaniu lizosomów, czyli struktur komórkowych odpowiedzialnych między innymi za rozkład i usuwanie zbędnych lub uszkodzonych składników komórki. Określone warianty GBA1 mogą zaburzać funkcję lizosomalną i zwiększać ryzyko rozwoju choroby Parkinsona.
Gen LRRK2 koduje kinazę białkową zaangażowaną w liczne procesy komórkowe, w tym regulację transportu wewnątrzkomórkowego, funkcjonowanie lizosomów i odpowiedź zapalną. Niektóre warianty tego genu mogą zwiększać aktywność enzymatyczną białka LRRK2 i sprzyjać procesom prowadzącym do uszkodzenia neuronów.
Oba geny są powiązane z mechanizmami odpowiadającymi za utrzymanie homeostazy białkowej i usuwanie nieprawidłowych struktur z komórek nerwowych. Zaburzenia tych procesów mogą sprzyjać gromadzeniu się szkodliwych białek, dysfunkcji komórkowej i postępującej neurodegeneracji.
Badanie potwierdziło, że GBA1 i LRRK2 mają znaczenie w skali globalnej. Jednocześnie wykazało, że konkretne warianty tych genów nie występują z jednakową częstością we wszystkich populacjach. W niektórych grupach określone zmiany są relatywnie częste, natomiast w innych pojawiają się rzadko albo niemal wcale.
Duże regionalne różnice w częstości wariantów
Analiza ujawniła znaczne różnice regionalne w częstości występowania wariantów przyczynowych oraz wariantów zwiększających ryzyko choroby Parkinsona. Oznacza to, że nie istnieje jeden uniwersalny zestaw zmian genetycznych, który z jednakową skutecznością opisywałby genetyczne podłoże choroby we wszystkich populacjach.
Wyniki podważają praktykę polegającą na automatycznym przenoszeniu danych uzyskanych w populacjach europejskich na pacjentów o innym pochodzeniu. Nawet jeśli określony gen jest istotny w wielu regionach świata, dominujące warianty tego genu mogą być odmienne.
Ma to znaczenie podczas projektowania testów genetycznych. Panel obejmujący głównie warianty najczęściej identyfikowane u Europejczyków może mieć ograniczoną czułość u pacjentów pochodzących z Afryki, Azji lub Ameryki Łacińskiej.
Brak wykrycia zmiany genetycznej nie zawsze musi więc oznaczać, że choroba nie ma istotnego podłoża genetycznego. Może również wynikać z niedostosowania zakresu badania do rzeczywistego spektrum wariantów występujących w danej populacji.
Konsekwencje dla pacjentów i diagnostyki genetycznej
Wyniki mają bezpośrednie znaczenie dla osób z chorobą Parkinsona. Jeżeli diagnostyka genetyczna jest ukierunkowana wyłącznie na warianty dobrze opisane w populacjach europejskich, przyczyna choroby u pacjentów o innym pochodzeniu może pozostać niewykryta.
Nierozpoznanie odpowiedniego wariantu może ograniczyć dostęp do poradnictwa genetycznego, dodatkowych badań rodzinnych, dokładniejszej oceny ryzyka, a w przyszłości także do leczenia dopasowanego do konkretnego mechanizmu molekularnego.
Problem dotyczy również rekrutacji do badań klinicznych. Nowe terapie ukierunkowane na białka GBA1, LRRK2 lub związane z nimi szlaki biologiczne są często testowane przede wszystkim w Europie i Ameryce Północnej. Kryteria kwalifikacji mogą opierać się na wariantach najlepiej poznanych właśnie w tych regionach.
Pacjenci z niedostatecznie reprezentowanych populacji mogą w rezultacie nie zostać zidentyfikowani jako potencjalni kandydaci do terapii genetycznie ukierunkowanych, nawet jeśli występują u nich inne, istotne klinicznie warianty tego samego genu lub szlaku biologicznego.
Genetycznie ukierunkowane terapie wymagają reprezentatywnych badań
Rozwój medycyny precyzyjnej w chorobie Parkinsona zakłada dobieranie leczenia z uwzględnieniem mechanizmu biologicznego odpowiedzialnego za rozwój choroby u konkretnego pacjenta. W praktyce może to oznaczać kwalifikowanie chorych do terapii na podstawie obecności określonego wariantu genetycznego albo dysfunkcji konkretnego białka lub szlaku komórkowego.
Takie podejście wymaga jednak dokładnej wiedzy o tym, które warianty występują w poszczególnych populacjach i jakie jest ich znaczenie biologiczne oraz kliniczne. Bez globalnie reprezentatywnych danych rozwój terapii celowanych może pogłębiać istniejące nierówności w dostępie do nowoczesnego leczenia.
Dr Lara M. Lange podkreśliła, że badanie stanowi ważny pierwszy krok w kierunku rzeczywiście globalnej medycyny precyzyjnej w chorobie Parkinsona. Zanim terapie ukierunkowane genetycznie będą mogły zostać szeroko udostępnione na świecie, konieczne jest poznanie przyczyn genetycznych odgrywających rolę w różnych populacjach.
Należy również ustalić, w jakich regionach znajdują się pacjenci, którzy mogliby zostać zakwalifikowani do przyszłych badań klinicznych prowadzonych w grupach wyodrębnianych na podstawie profilu genetycznego.
Udział zespołu z Lübeck
Do analizy włączono dane pochodzące z własnych kohort pacjentów badanych w Lübeck. Institut für Neurogenetik der Universität zu Lübeck odegrał również ważną rolę w organizacji międzynarodowej współpracy badawczej.
Prof. dr Christine Klein kieruje Monogenic Network działającym w ramach GP2. Sieć ta umożliwia włączanie do badań szczególnie dobrze scharakteryzowanych przypadków choroby Parkinsona o podłożu monogenowym, pochodzących z licznych międzynarodowych kohort.
Dr Lara M. Lange, pracując wcześniej jako badaczka podoktorska w Institut für Neurogenetik w Lübeck, uczestniczyła w tworzeniu Monogenic Network i miała znaczący wpływ na jego strukturę oraz kierunek naukowy.
Połączenie zasobów GP2, Monogenic Network oraz licznych kohort partnerskich umożliwiło przedstawienie genetycznego zróżnicowania choroby Parkinsona w jedenastu grupach populacyjnych na skalę nieosiągalną we wcześniejszych badaniach.
W kierunku globalnej medycyny precyzyjnej
Badanie pokazuje, że większa różnorodność populacyjna nie jest wyłącznie kwestią reprezentacji uczestników. Bezpośrednio wpływa ona na jakość wiedzy naukowej, trafność diagnostyki oraz możliwość opracowywania terapii dostępnych dla pacjentów niezależnie od ich pochodzenia.
Uzyskane wyniki mogą pomóc w projektowaniu bardziej kompleksowych paneli genetycznych, planowaniu lokalizacji przyszłych badań klinicznych oraz identyfikowaniu grup pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z terapii ukierunkowanych na określone geny lub mechanizmy molekularne.
Autorzy nie przedstawili jednej terapii odpowiedniej dla wszystkich pacjentów z chorobą Parkinsona. Badanie dostarcza natomiast podstaw do lepszego dopasowywania diagnostyki i przyszłych interwencji do zróżnicowanej architektury genetycznej choroby.
Rozwój globalnej medycyny precyzyjnej będzie wymagał dalszego rozszerzania badań na niedostatecznie reprezentowane populacje, weryfikowania znaczenia nowo rozpoznawanych wariantów oraz zapewnienia, aby badania kliniczne terapii celowanych obejmowały pacjentów z różnych regionów świata.
Źródło: The Lancet Neurology, Parkinson’s disease genetics across diverse ancestries: an observational genetic study of causal and risk variants with translational implications.
DOI: https://doi.org/10.1016/S1474-4422(26)00198-5
