Naturalny składnik szafranu degraduje ANGPTL8 i poprawia metabolizm wątroby

Naukowcy z China Pharmaceutical University wykazali, że krocyna II – jeden z głównych bioaktywnych składników szafranu – może skutecznie ograniczać rozwój metabolicznie uwarunkowanej stłuszczeniowej choroby wątroby (MASLD). Związek działa poprzez selektywną autofagiczną degradację białka ANGPTL8, które odgrywa kluczową rolę w gromadzeniu lipidów i procesach zapalnych w wątrobie. Wyniki badań wskazują na potencjał opracowania nowej, doustnej i stosunkowo niedrogiej terapii tej coraz częstszej choroby.

W artykule:

• Dlaczego MASLD stanowi narastający problem zdrowotny na świecie
• Jaką rolę w rozwoju choroby odgrywa białko ANGPTL8
• W jaki sposób krocyna II ze szafranu wpływa na komórki wątroby
• Najważniejsze wyniki badań laboratoryjnych i doświadczeń na zwierzętach
• Dlaczego krocyna II może stać się kandydatem na nowy lek doustny
• Znaczenie odkrycia dla przyszłych badań klinicznych

Krocyna II ze szafranu może stać się nowym kierunkiem leczenia MASLD

Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), czyli metabolicznie uwarunkowana stłuszczeniowa choroba wątroby, dotyczy obecnie ponad jednej czwartej dorosłej populacji świata. Schorzenie stanowi jedną z najszybciej narastających przyczyn marskości wątroby, niewydolności tego narządu oraz konieczności wykonywania przeszczepień. Pomimo intensywnych badań, dostępne metody leczenia nadal charakteryzują się ograniczoną skutecznością, a zapotrzebowanie na bezpieczne i celowane terapie pozostaje bardzo duże.

Jednym z najbardziej obiecujących celów terapeutycznych jest białko ANGPTL8 (angiopoietin-like protein 8), które uczestniczy zarówno w odkładaniu lipidów w hepatocytach, jak i w nasilaniu procesów zapalnych. Dotychczas opracowywane metody blokowania ANGPTL8, takie jak oligonukleotydy antysensowne czy przeciwciała monoklonalne, wiążą się jednak z problemami dotyczącymi stabilności, dostarczania leku do tkanek oraz wysokich kosztów terapii.

Szafran jako źródło nowego związku terapeutycznego

Zespół kierowany przez prof. Changa Liu, prof. Wenxianga Zhanga oraz prof. Siyu Chena z China Pharmaceutical University zidentyfikował krocynę II jako silny naturalny związek zdolny do degradacji ANGPTL8. Krocyna II jest jednym z głównych biologicznie aktywnych składników szafranu (Crocus sativus), od dawna wykorzystywanego zarówno w medycynie tradycyjnej, jak i jako produkt spożywczy.

Badacze wykorzystali szereg nowoczesnych metod analizy molekularnej, w tym:

• dokowanie molekularne,
• cellular thermal shift assay (CETSA),
• drug affinity responsive target stability (DARTS),
• surface plasmon resonance (SPR).

Wyniki jednoznacznie wykazały, że krocyna II wiąże się bezpośrednio z ANGPTL8 z wysokim powinowactwem (KD = 1,276 μM).

Autofagia zamiast degradacji proteasomalnej

Badania mechanistyczne wykazały, że krocyna II nie hamuje aktywności ANGPTL8 poprzez klasyczną inhibicję jego funkcji. Zamiast tego uruchamia selektywną degradację białka z wykorzystaniem szlaku autofagosom–lizosom.

Proces ten zachodzi niezależnie od układu ubikwityna–proteasom. Krocyna II wiąże się dodatkowo z białkiem adaptorowym P62 (SQSTM1), nasilając jego interakcję z ANGPTL8. Dzięki temu kompleks jest skuteczniej kierowany do autofagosomów, gdzie dochodzi do degradacji białka.

Konsekwencją tego procesu było:

• skrócenie okresu półtrwania białka ANGPTL8,
• obniżenie ekspresji genów odpowiedzialnych za lipogenezę (Fasn, Dgat1, Cidea),
• przywrócenie aktywności genu Atgl odpowiedzialnego za lipolizę.

Wyraźne ograniczenie stłuszczenia hepatocytów

W badaniach prowadzonych na pierwotnych hepatocytach mysich krocyna II w sposób zależny od dawki zmniejszała nagromadzenie lipidów wywołane przez wolne kwasy tłuszczowe.

Autorzy potwierdzili, że efekt ten całkowicie zależy od obecności ANGPTL8. W doświadczeniach wykorzystujących komórki z nokautem genu oraz modele nadekspresji wykazano, że brak ANGPTL8 eliminuje działanie ochronne krocyny II, co potwierdza kluczową rolę tego białka.

Korzyści w modelu zwierzęcym MASLD

Najbardziej spektakularne efekty uzyskano u myszy z MASLD wywołaną dietą wysokotłuszczową (HFD).

Podawanie krocyny II prowadziło do:

• zmniejszenia masy ciała,
• obniżenia masy wątroby,
• zmniejszenia ilości tłuszczu okołonajądrzowego,
• poprawy tolerancji glukozy,
• zmniejszenia insulinooporności,
• obniżenia stężenia triglicerydów, cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL,
• zmniejszenia aktywności aminotransferaz ALT i AST świadczących o uszkodzeniu wątroby,
• wyraźnego ograniczenia stłuszczenia wątroby,
• zmniejszenia nacieku makrofagów w tkance wątrobowej,
• korzystnej przebudowy profilu lipidowego wątroby.

Co istotne, podczas badań nie stwierdzono oznak toksyczności wobec serca, nerek ani śledziony.

Naturalny odpowiednik degraderów typu PROTAC

Autorzy zwracają uwagę, że krocyna II wykazuje właściwości przypominające działanie degraderów białek typu PROTAC. W przeciwieństwie do klasycznych leków biologicznych nie wymaga jednak stosowania przeciwciał ani skomplikowanych cząsteczek syntetycznych.

Ponieważ związek pochodzi z powszechnie wykorzystywanej rośliny leczniczej i spożywczej, może oferować korzystny profil bezpieczeństwa, możliwość podawania doustnego oraz znacznie niższy koszt terapii.

Zdaniem autorów uzyskane wyniki potwierdzają, że ANGPTL8 stanowi atrakcyjny i podatny na farmakologiczną modulację cel terapeutyczny w MASLD. Krocyna II może natomiast stać się związkiem wiodącym do opracowania nowych leków przeznaczonych do badań klinicznych u pacjentów z metabolicznie uwarunkowaną stłuszczeniową chorobą wątroby.

Źródło: Targetome, Crocin II alleviates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by enhancing autophagic degradation of ANGPTL8.
DOI: https://doi.org/10.48130/targetome-0026-0018