Naukowcy identyfikują dotąd nierozpoznane warianty genetyczne i wzorce związane z hipermobilnym zespołem Ehlersa–Danlosa

Hipermobilny zespół Ehlersa–Danlosa (hEDS) jest jedną z najczęstszych dziedzicznych chorób tkanki łącznej. Wcześniejsze szacunki wskazywały, że zaburzenie to dotyczy co najmniej 1 na 5000 osób, natomiast nowsze analizy sugerują, że częstość występowania może sięgać nawet 1–3% populacji światowej. Klinicznie hEDS charakteryzuje się uogólnioną hipermobilnością stawów, kruchością tkanek – w tym kruchością naczyń włosowatych objawiającą się łatwym powstawaniem siniaków – zaburzeniami gojenia ran, bliznami zanikowymi oraz nadmierną rozciągliwością skóry. Szczególnie niepokojącym, a dotychczas niedostatecznie rozpoznawanym powikłaniem hEDS są złamania wynikające z kruchości kości w okresie niemowlęcym i dziecięcym, które mogą prowadzić do poważnych konsekwencji społecznych i prawnych w przypadku błędów diagnostycznych.

Pomimo wieloletniej klinicznej identyfikacji hEDS oraz istotnego postępu w technologiach sekwencjonowania genetycznego, molekularne podłoże tej jednostki chorobowej pozostawało w dużej mierze niewyjaśnione. Zespół badaczy z Boston University Chobanian & Avedisian School of Medicine po raz pierwszy zastosował podejście oparte na uczeniu maszynowym, uzupełnione rygorystyczną analizą statystyczną na poziomie poszczególnych osób. Wyniki sugerują, że hEDS nie jest chorobą monogenową, lecz wiąże się z kombinacją wariantów genetycznych wpływających na trzy kluczowe układy biologiczne. Autorzy podkreślają, że zidentyfikowane zależności stanowią bazowe dane genetyczne, które pozwalają na formułowanie hipotez do dalszych, pogłębionych badań, a nie ostatecznie potwierdzone mechanizmy patogenetyczne.

Hipermobilny zespół Ehlersa–Danlosa odpowiada za 80–90% wszystkich przypadków zespołów Ehlersa–Danlosa, jednak znaczna większość pacjentów pozostaje niezdiagnozowana z powodu niedostatecznej świadomości wśród pracowników ochrony zdrowia oraz braku jednoznacznego testu genetycznego. Celem badaczy było określenie architektury genetycznej leżącej u podstaw hEDS poprzez systematyczne fenotypowanie kliniczne oraz analizę genomową rodzin dotkniętych chorobą, a następnie przełożenie uzyskanych wyników na udoskonalenie strategii diagnostycznych i terapeutycznych.

W badaniu wykorzystano technikę Whole Exome Sequencing (WES) w celu identyfikacji potencjalnie funkcjonalnych mutacji. Przeanalizowano 35 923 rzadkie warianty genetyczne u 116 osób z 43 rodzin, w tym u 86 pacjentów z rozpoznanym hEDS oraz 30 zdrowych członków rodzin stanowiących grupę kontrolną. Następnie zastosowano narzędzia uczenia maszynowego, w tym algorytm random forest (do identyfikacji genów o największym znaczeniu), głębokie sieci neuronowe oraz metody zespołowe (ensemble methods), łączące wiele modeli analitycznych w celu wykrycia wzorców w danych.

Analiza wykazała, że osoby z hEDS cechują się istotnie większym obciążeniem wariantami genetycznymi w trzech odrębnych obszarach biologicznych w porównaniu z grupą kontrolną. Dotyczy to: wariantów w szlaku biosyntezy kolagenu, wariantów związanych z osią HLA i adaptacyjną odpowiedzią immunologiczną oraz wariantów w obrębie mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Wyniki te dostarczają potencjalnego wyjaśnienia poligenowego (wielogenowego) charakteru hEDS.

Zdaniem autorów odkrycia te mogą mieć istotne znaczenie dla doskonalenia poradnictwa genetycznego, stratyfikacji ryzyka w rodzinach obciążonych chorobą oraz przyszłego rozwoju strategii medycyny precyzyjnej dostosowanej do indywidualnego profilu genetycznego pacjenta. W szerszym ujęciu badanie to stanowi przykład skutecznego zastosowania zintegrowanych metod uczenia maszynowego w identyfikacji wariantów genetycznych w złożonej, genetycznie heterogennej chorobie rzadkiej. Może to stanowić model metodologiczny dla badań nad tzw. brakującą dziedzicznością w genetyce człowieka.

Wyniki opublikowano w czasopiśmie Genes.

Źródło: Genes, Multi-System Genetic Architecture of Hypermobile Ehlers–Danlos Syndrome: Integrating Machine Learning with Subject-Level Genomic Analysis
DOI: http://dx.doi.org/10.3390/genes17020211