Czerniak powstający z komórek produkujących pigment, znanych jako melanocyty, jest najbardziej śmiercionośną formą raka skóry. Główną przyczyną czerniaka jest nadmierna ekspozycja na światło ultrafioletowe, pochodzące ze światła słonecznego lub innych źródeł, które może wywoływać mutacje sprzyjające powstawaniu nowotworów. Zespół kierowany przez farmakologa LMU, profesora Christiana Grimma (Walther Straub Institute of Pharmacology and Toxicology) i dr Karin Bartel (Wydział Chemii i Farmacji), zbadał molekularne mechanizmy powstawania nowotworów. Jak wykazali naukowcy, interakcja dwóch białek – kanału jonowego TPC2 i enzymu Rab7a – odgrywa decydującą rolę, ponieważ promują one wzrost i przerzuty czerniaka.
Badania wykazały, że pewne mutacje zwiększające aktywność kanału jonowego TPC2 są związane z jasną skórą, blond włosami i albinizmem. Cechy te sprawiają, że ludzie są szczególnie podatni na czerniaka, ponieważ ich skóra zapewnia mniejszą ochronę przed szkodliwym promieniowaniem ultrafioletowym. I odwrotnie, utrata TPC2 wiąże się ze zmniejszonym ryzykiem czerniaka. Kanał jonowy kontroluje rozkład ważnych białek w endolizosomach – organellach komórkowych, które biorą udział w procesach transportu i degradacji – a tym samym wpływa na szlaki sygnałowe, które regulują wzrost guza.
Szlaki molekularne wpływające na progresję nowotworu
Podobnie jak TPC2, białko Rab7a jest ważnym regulatorem układu endolizosomalnego. Wcześniejsze analizy proteomu wykazały ponadto, że Rab7a jest potencjalnym partnerem interakcji TPC2. Korzystając z nowoczesnych metod, takich jak elektrofizjologia endolizosomalna patch-clamp i pomiar uwalniania wapnia lizosomalnego za pomocą mikroskopii fluorescencyjnej, naukowcy ustalili, że rzeczywiście istniała interakcja między Rab7a i TPC2 na poziomie funkcjonalnym, co sprzyjało wzrostowi i inwazyjności komórek czerniaka. I odwrotnie, farmakologiczne hamowanie Rab7a zmniejszało aktywność TPC2, a tym samym wzrost czerniaka.
„Nasze wyniki pokazują, że Rab7a, poprzez wzmacnianie aktywności TPC2, odgrywa kluczową rolę w regulacji wzrostu guza” – mówi Grimm. „W szczególności aktywacja TPC2 przez Rab7a zmniejsza poziom pewnego białka. Białko to zwiększa stabilność czynnika transkrypcyjnego, który jest kluczowym regulatorem w melanocytach i czerniakach oraz promuje ich proliferację i przeżycie”.
Szczególnie ważnym odkryciem, według naukowców, było to, że efekty interakcji Rab7a i TPC2 można było wykazać in vivo. W modelach mysich z komórkami czerniaka bez Rab7a lub TPC2 stwierdzono, że rozmiar guza i przerzuty były znacznie zmniejszone. „Interakcja między Rab7a i TPC2 może utorować drogę dla nowych strategii terapeutycznych, które są ukierunkowane na określone szlaki sygnałowe, które promują wzrost czerniaka i przerzuty” – podsumowuje Grimm.
Źródło: Nature Communications, Rab7a is an enhancer of TPC2 activity regulating melanoma progression through modulation of the GSK3β/β-Catenin/MITF-axis
DOI: 10.1038/s41467-024-54324-9
