Naukowcy identyfikują molekularny „przełącznik”, który może zwiększyć skuteczność leczenia raka trzustki
Naukowcy z Duke-NUS Medical School zidentyfikowali molekularny „przełącznik”, który decyduje o tym, czy komórki raka trzustki będą oporne na chemioterapię, czy też na nią odpowiedzą. Odkrycie to może umożliwić przekształcenie części najbardziej opornych guzów w postacie lepiej kontrolowane przy użyciu dostępnych obecnie leków.
Badanie opublikowane w Journal of Clinical Investigation ujawnia mechanizm molekularny leżący u podstaw tego przełącznika i sugeruje, że łączenie terapii celowanych ze standardową chemioterapią może poprawić rokowanie u pacjentów z postaciami choroby opornymi na leczenie.
Rak trzustki należy do najbardziej śmiertelnych nowotworów na świecie. W Singapurze jest dziewiątym najczęściej rozpoznawanym nowotworem, a jednocześnie czwartą przyczyną zgonów z powodu chorób nowotworowych. Ze względu na późne rozpoznanie oraz ograniczoną skuteczność terapii, większość chorych jest leczona chemioterapią, która przynosi zwykle jedynie umiarkowane korzyści kliniczne.
Dwa podtypy molekularne raka trzustki i plastyczność komórek nowotworowych
W ostatniej dekadzie wykazano, że rak trzustki obejmuje dwa główne podtypy molekularne: klasyczny oraz bazalny. Komórki nowotworowe podtypu klasycznego cechują się większym uporządkowaniem strukturalnym i lepszą odpowiedzią na leczenie. Z kolei podtyp bazalny charakteryzuje się dezorganizacją architektury komórkowej, większą agresywnością biologiczną i częstą opornością na chemioterapię.
Kluczowym elementem jest jednak fakt, że komórki nowotworowe nie są trwale „zablokowane” w jednym podtypie. Mogą przechodzić pomiędzy stanem bardziej wrażliwym a bardziej opornym na leczenie – zjawisko to określane jest jako plastyczność komórek nowotworowych.
Zespół badawczy skoncentrował się na genie GATA6, który odpowiada za utrzymywanie komórek raka trzustki w bardziej zróżnicowanym, mniej agresywnym stanie. Wysoka ekspresja GATA6 sprzyja uporządkowanemu wzrostowi guza i lepszej odpowiedzi na chemioterapię. Spadek poziomu GATA6 prowadzi natomiast do utraty tej organizacji, zwiększenia agresywności nowotworu oraz wzrostu oporności na leczenie.
Profesor David Virshup z Programme in Cancer & Stem Cell Biology w Duke-NUS, główny autor pracy, podkreśla, że choć wcześniej wiedziano o zdolności komórek raka trzustki do przełączania się między tymi dwoma stanami, mechanizm molekularny odpowiedzialny za to zjawisko pozostawał niejasny. Identyfikacja szlaku supresyjnego GATA6 pozwala lepiej zrozumieć, w jaki sposób guzy nabywają oporność terapeutyczną oraz jak potencjalnie można odwrócić ten proces.
Szlak KRAS–ERK jako regulator ekspresji GATA6
Badacze zidentyfikowali kaskadę sygnałową w komórkach raka trzustki kontrolującą omawiany proces. Gen KRAS, zmutowany w niemal wszystkich przypadkach raka trzustki, inicjuje stałą aktywację sygnałów proliferacyjnych. Sygnał ten przekazywany jest przez białko ERK, które transportuje informacje wzrostowe w głąb komórki.
Nadmierna aktywacja szlaku ERK prowadzi do stabilizacji białka hamującego produkcję GATA6. W efekcie dochodzi do obniżenia poziomu GATA6, utraty zróżnicowania komórek, wzrostu agresywności biologicznej nowotworu oraz wyraźnej oporności na chemioterapię.
Z wykorzystaniem przesiewów genetycznych, analiz molekularnych w hodowlach komórkowych oraz interwencji farmakologicznych wykazano, że zahamowanie szlaku KRAS–ERK znosi supresję GATA6. Wzrost poziomu GATA6 powoduje powrót komórek nowotworowych do bardziej zróżnicowanego fenotypu i zwiększa ich wrażliwość na chemioterapię.
Co istotne, łączenie inhibitorów szlaku KRAS–ERK ze standardową chemioterapią dawało silniejszy efekt przeciwnowotworowy niż każda z metod stosowana oddzielnie – jednak wyłącznie w obecności GATA6. Wskazuje to, że poziom GATA6 może stanowić kluczowy biomarker predykcyjny skuteczności terapii skojarzonych.
Znaczenie kliniczne i implikacje dla innych nowotworów
Uzyskane wyniki dostarczają molekularnego uzasadnienia dla obserwacji klinicznych, zgodnie z którymi pacjenci z wyższą ekspresją GATA6 lepiej odpowiadają na określone schematy chemioterapii. Stanowią również podstawę dla trwających badań klinicznych nad terapiami ukierunkowanymi na KRAS oraz pokrewne szlaki sygnałowe.
Profesor Lok Sheemei, Interim Vice-Dean for Research w Duke-NUS, podkreśla, że odkrycie to wyjaśnia przyczyny słabej odpowiedzi guzów na chemioterapię i wskazuje racjonalną strategię łączenia terapii celowanych z lekami stosowanymi standardowo.
Z kolei profesor Patrick Tan, Dean and Provost’s Chair in Cancer and Stem Cell Biology w Duke-NUS, zaznacza, że badanie pokazuje, w jaki sposób badania podstawowe mogą prowadzić do identyfikacji praktycznych celów terapeutycznych w kontekście oporności na leczenie.
Znaczenie odkrycia wykracza poza raka trzustki. Wiele nowotworów napędzanych mutacjami KRAS wykazuje podobne zmiany fenotypowe oraz zróżnicowaną odpowiedź na leczenie. Zrozumienie mechanizmów przełączania stanów komórkowych może w przyszłości umożliwić skuteczniejsze przeciwdziałanie oporności terapeutycznej również w innych typach nowotworów.
Czasopismo: Journal of Clinical Investigation
Tytuł pracy: Oncogenic KRAS/ERK/JUNB signaling suppresses differentiation regulator GATA6 in pancreatic cancer
DOI: http://dx.doi.org/10.1172/JCI191370
