Naukowcy identyfikują nową chorobę genetyczną zaburzającą rozwój mózgu
RPN1-CDG – odkrycie nowej choroby genetycznej związanej z glikozylacją
Nowo odkryta rzadka choroba genetyczna należąca do grupy wrodzonych zaburzeń glikozylacji (CDG) została zidentyfikowana dzięki zastosowaniu sekwencjonowania całego egzomu. Badanie ujawnia kluczową rolę mutacji w genie RPN1 w patogenezie zaburzeń neurorozwojowych oraz rzuca nowe światło na mechanizmy molekularne odpowiedzialne za prawidłowe funkcjonowanie białek.
W artykule
- Charakterystyka nowej choroby genetycznej RPN1-CDG
- Znaczenie procesu glikozylacji w fizjologii komórki
- Rola kompleksu oligosacharylotransferazy (OST)
- Identyfikacja mutacji w genie RPN1
- Konsekwencje biochemiczne i kliniczne zaburzeń glikozylacji
- Znaczenie odkrycia dla diagnostyki chorób rzadkich
Naukowcy z Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute oraz międzynarodowy zespół badaczy wykorzystali technikę sekwencjonowania całego egzomu (whole exome sequencing), aby zidentyfikować nową, rzadką chorobę genetyczną. Wyniki badań opublikowano 3 kwietnia 2026 roku w czasopiśmie Human Genetics and Genomics Advances.
Badanie doprowadziło do identyfikacji nieprawidłowej mutacji genetycznej, a analiza jej konsekwencji biochemicznych wykazała, że zmiana ta zaburza prawidłowe funkcjonowanie komórek. Mechanizm ten jest charakterystyczny dla dotychczas nieopisanych wcześniej wrodzonych zaburzeń glikozylacji (CDG, congenital disorders of glycosylation).
Czym są wrodzone zaburzenia glikozylacji
Wrodzone zaburzenia glikozylacji stanowią heterogenną grupę ponad 190 chorób wynikających z mutacji genów zaangażowanych w proces glikozylacji. Proces ten polega na syntezie i przyłączaniu złożonych łańcuchów cukrowych do białek, tworząc glikoproteiny.
Glikany, czyli te struktury cukrowe, są obecne w większości białek wydzielanych i pełnią kluczowe funkcje biologiczne, takie jak stabilizacja struktury białek, prawidłowe ich fałdowanie oraz umożliwienie wykonywania funkcji biologicznych.
Zaburzenia glikozylacji prowadzą do sytuacji, w której cząsteczki cukrowe są nieobecne lub niekompletne na wielu białkach organizmu. Skutkuje to poważnymi, często śmiertelnymi dysfunkcjami obejmującymi liczne układy narządowe. Ze względu na wielofunkcyjność glikozylacji obraz kliniczny CDG jest bardzo zróżnicowany i wymaga zaawansowanej diagnostyki biochemicznej oraz sekwencjonowania genomu.
Identyfikacja mutacji i analiza genetyczna
W ramach badania naukowcy przeprowadzili sekwencjonowanie genomów dwojga rodzeństwa cierpiącego na niezidentyfikowane wcześniej zaburzenie neurorozwojowe. Analiza wykazała obecność wspólnej mutacji u obojga chorych dzieci, która nie występowała u trojga zdrowego rodzeństwa.
Co istotne, mutacja ta nie była wcześniej odnotowana w żadnej z dużych publicznych baz danych genetycznych wykorzystywanych przez naukowców do diagnozowania chorób rzadkich.
Wyniki te skierowały uwagę badaczy na gen RPN1, który koduje białko ryboforynę I – istotny element aparatu glikozylacyjnego komórki. W celu potwierdzenia znaczenia tej mutacji przeprowadzono testy biochemiczne stosowane w diagnostyce CDG, oceniające prawidłowość przyłączania reszt cukrowych do białek.
„Wyniki glikozylacji uzyskane w tych testach odpowiadały wzorcom dobrze znanym z innych zaburzeń CDG” – podkreślił dr Hudson Freeze, dyrektor Sanford Children’s Health Research Center.
Rola kompleksu OST i patomechanizm choroby
Ryboforyna I jest kluczowym składnikiem kompleksu oligosacharylotransferazy (OST), który odpowiada za przenoszenie łańcuchów cukrowych na nowo syntetyzowane białka w siateczce śródplazmatycznej.
Kompleks OST występuje w dwóch wariantach funkcjonalnych, a jego prawidłowa struktura jest niezbędna dla efektywnej glikozylacji. Badacze wykazali, że mutacja w genie RPN1 prowadzi do skrócenia (truncacji) białka ryboforyny I, co skutkuje jego niestabilnością w obrębie kompleksu OST.
Defekt ten szczególnie dotyczył jednego z podtypów kompleksu – OST-A. W konsekwencji dochodziło do zmniejszenia efektywności przyłączania reszt cukrowych do licznych białek, które są substratami tego kompleksu.
„Ponieważ kompleks OST uczestniczy w praktycznie wszystkich procesach rozwojowych, jego dysfunkcja prowadzi do szerokiego spektrum zaburzeń neurorozwojowych i ogólnoustrojowych” – zaznaczył Freeze.
Znaczenie kliniczne i diagnostyczne odkrycia
Nowo zidentyfikowana jednostka chorobowa została nazwana RPN1-CDG. Jej opisanie zwiększa liczbę genów związanych z chorobami wynikającymi z dysfunkcji kompleksu OST do ośmiu.
Z punktu widzenia praktyki klinicznej odkrycie to ma istotne znaczenie diagnostyczne. Rozszerzenie spektrum znanych mutacji umożliwia bardziej precyzyjne rozpoznawanie rzadkich chorób genetycznych, co jest kluczowe dla właściwego postępowania terapeutycznego oraz poradnictwa genetycznego.
Lepsze zrozumienie mechanizmów molekularnych CDG może również w przyszłości przyczynić się do opracowania terapii celowanych, choć obecnie leczenie tych schorzeń pozostaje głównie objawowe.
Źródło: Human Genetics and Genomics Advances, A Homozygous Nonsense Variant in the Oligosaccharyltransferase Complex Gene, RPN1, Causes a Congenital Disorder of Glycosylation.
