adacze z Stanford Medicine opracowali nowatorską metodę wykorzystania naturalnego procesu apoptozy do walki z nowotworami. Apoptoza, czyli zaprogramowana śmierć komórkowa, to mechanizm, dzięki któremu organizm codziennie eliminuje około 60 miliardów komórek, głównie z krwi i jelit, zastępując je nowymi. Zespół naukowców z Stanford postanowił „oszukać” komórki rakowe, zmuszając je do autodestrukcji, wykorzystując tę naturalną funkcję organizmu.
Nowa metoda polega na połączeniu dwóch białek w sposób, który aktywuje geny odpowiedzialne za śmierć komórkową, co prowadzi do samozniszczenia komórek nowotworowych. Wyniki badań opisano w artykule opublikowanym 4 października 2024 roku w czasopiśmie Science.
Inspiracja w naturze
Pomysł na tę metodę narodził się podczas spaceru dr. Geralda Crabtree’a, profesora biologii rozwojowej w Stanford, po lasach Kings Mountain w Kalifornii. Rozważając kluczowe odkrycia w biologii, przypomniał sobie przełomowe badania z lat 70., które ujawniły, że komórki mogą inicjować własną śmierć dla dobra organizmu. Apoptoza odgrywa kluczową rolę w rozwoju narządów, regulacji układu odpornościowego oraz zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym.
„Pomyślałem, że to idealny sposób na leczenie nowotworów” – stwierdził dr Crabtree. „Chcemy osiągnąć taką samą specyficzność, jak w apoptozie, eliminując tylko wybrane komórki bez uszczerbku dla zdrowych tkanek”.
Nowa koncepcja „molekularnego kleju”
Tradycyjne metody leczenia raka, takie jak chemioterapia czy radioterapia, często uszkadzają zdrowe komórki wraz z nowotworowymi. Aby uniknąć takich skutków ubocznych, naukowcy stworzyli rodzaj „molekularnego kleju”, który łączy dwa białka – BCL6 i CDK9 – zmieniając ich funkcje.
BCL6, białko onkogenne, przyczynia się do rozwoju chłoniaka rozlanego z dużych komórek B (DLBCL), blokując aktywację genów promujących apoptozę. Nowo opracowana cząsteczka łączy BCL6 z CDK9 – enzymem aktywującym geny – co prowadzi do włączenia genów odpowiedzialnych za śmierć komórkową.
„Chodzi o to, czy możemy zamienić uzależnienie komórek rakowych od onkogenu w sygnał ich zniszczenia” – wyjaśnił dr Nathanael Gray, współautor badania i profesor biologii chemicznej i systemowej w Stanford. „Zmieniamy mechanizm, który wspiera przeżycie raka, w przyczynę jego zniszczenia”.
Większość terapii celowanych stara się wyłączyć funkcje onkogenów w komórkach rakowych. Natomiast metoda zaproponowana przez badaczy ze Stanford odwraca ten proces – aktywuje geny, które komórki rakowe blokują.
Podczas testów laboratoryjnych nowa cząsteczka skutecznie zabijała komórki chłoniaka DLBCL. Co istotne, testy na zdrowych myszach nie wykazały znaczących skutków ubocznych, pomimo eliminacji pewnej grupy zdrowych limfocytów B, które także zależą od BCL6.
Technika wykorzystuje naturalnie występujące w organizmie białka BCL6 i CDK9, co sprawia, że jest bardzo specyficzna dla chłoniaka DLBCL. Badania przeprowadzone na 859 różnych rodzajach komórek rakowych wykazały, że cząsteczka działała tylko na komórki DLBCL, pozostawiając inne nietknięte.
Jednym z największych wyzwań w terapii nowotworowej jest oporność na leczenie. Nowotwory szybko adaptują się do leków, które celują w pojedyncze mechanizmy, co często prowadzi do nawrotów choroby. Metoda opisana przez zespół ze Stanford działa jednocześnie na 13 genów promujących apoptozę, co daje nadzieję na przezwyciężenie problemu oporności.
„To jak śmierć komórkowa zorganizowana przez komitet” – powiedział dr Sai Gourisankar, współautor badania. „A kiedy komórka rakowa umiera, to proces nieodwracalny”.
Przyszłość terapii
Dr Crabtree i dr Gray, członkowie Stanford Cancer Institute, założyli startup biotechnologiczny Shenandoah Therapeutics, aby kontynuować badania nad nową cząsteczką i podobnymi rozwiązaniami. W planach mają także stworzenie molekularnych klejów ukierunkowanych na inne onkogeny, takie jak Ras – jeden z głównych napędzających różne rodzaje nowotworów.
Badania były finansowane przez Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health, Mary Kay Foundation, Schweitzer Family Fund, SPARK Translational Research Program i Bio-X na Stanford University.
Źródło: Science
