Naukowcy NIH odkrywają lek przeciwbólowy o minimalnym potencjale uzależniającym

Badacze z National Institutes of Health (NIH) zidentyfikowali nowy, wysoce skuteczny opioid, który wykazuje potencjał terapeutyczny zarówno w leczeniu bólu, jak i zaburzeń związanych z używaniem opioidów. W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Nature zespół przeanalizował działanie nowego związku w modelach zwierzęcych. Wykazano, że charakteryzuje się on silnym efektem przeciwbólowym bez wywoływania depresji oddechowej, rozwoju tolerancji czy innych wskaźników potencjalnego uzależnienia u ludzi.

„Opioidowe leki przeciwbólowe są niezbędne w medycynie, ale mogą prowadzić do uzależnienia i przedawkowania” – podkreśliła Nora D. Volkow, dyrektor National Institute on Drug Abuse (NIDA) działającego przy NIH. „Opracowanie wysoce skutecznego leku przeciwbólowego pozbawionego tych wad miałoby ogromne znaczenie dla zdrowia publicznego.”

Zespół badawczy skupił się na słabo poznanej klasie syntetycznych opioidów – nitazenach. Związki te selektywnie oddziałują na receptory μ-opioidowe, które stanowią główny cel działania opioidów w mózgu oraz obwodowym układzie nerwowym. Nitazeny zostały jednak zarzucone już w latach 50. XX wieku ze względu na ich ekstremalną siłę działania. Obecnie naukowcy powrócili do tej klasy związków, koncentrując się na wykorzystaniu ich selektywności wobec receptorów μ oraz opracowaniu nowych cząsteczek o bezpieczniejszym profilu farmakologicznym.

„Naszym celem było zbadanie profilu farmakologicznego tych substancji” – wyjaśnia Michael Michaelides z NIDA. „Chcieliśmy zmniejszyć ich siłę działania i stworzyć potencjalny lek terapeutyczny. Odkrycia przekroczyły nasze oczekiwania.”

Początkowo badacze skoncentrowali się na związku chemicznym FNZ, który można było podawać szczurom oraz znakować radioizotopowo do badań metodą pozytonowej tomografii emisyjnej (PET). Obrazowanie PET umożliwiło śledzenie dystrybucji leku w czasie rzeczywistym w mózgu zwierząt. Okazało się, że FNZ przenika do mózgu jedynie na krótki czas – od pięciu do dziesięciu minut – jednak efekt przeciwbólowy utrzymywał się przez co najmniej dwie godziny.

Ponieważ nitazeny mogą tworzyć aktywne metabolity, naukowcy sprawdzili, czy za przedłużone działanie odpowiada produkt przemiany FNZ. W ten sposób zidentyfikowano związek DFNZ – opioid określany jako „superagonista” ze względu na bardzo wysoką skuteczność wobec receptorów μ-opioidowych.

Podczas gdy FNZ wiąże się z istotnym ryzykiem, w tym depresją oddechową i wysokim potencjałem uzależniającym, DFNZ wydaje się pozbawiony tych niekorzystnych właściwości.

W dawkach terapeutycznych DFNZ powodował umiarkowany i utrzymujący się wzrost natlenienia mózgu zamiast hamowania oddychania. Powtarzane podawanie leku nie prowadziło do rozwoju tolerancji, uzależnienia ani istotnych objawów odstawiennych. Spośród 14 klasycznych objawów odstawienia opioidów zaobserwowano jedynie zwiększoną drażliwość, ocenianą na podstawie wokalizacji szczurów podczas manipulacji.

Aby ocenić potencjał nagradzający, który jest kluczowym elementem uzależnienia, przeprowadzono eksperymenty samopodawania leku. Szczury chętnie naciskały dźwignię, aby otrzymać dawkę DFNZ, co wskazuje na obecność efektu nagradzającego. Jednak po zastąpieniu leku roztworem soli fizjologicznej zwierzęta natychmiast zaprzestawały zachowań poszukiwawczych. Jest to istotna różnica w porównaniu z klasycznymi opioidami, takimi jak heroina, morfina czy fentanyl, w przypadku których zwierzęta utrzymują zachowania poszukiwawcze nawet po odstawieniu substancji.

Dalsze analizy wskazały na możliwy mechanizm neurochemiczny tego zjawiska. DFNZ zwiększa wolno narastające uwalnianie dopaminy w układzie nagrody, jednak nie wywołuje szybkich wyrzutów dopaminy, które są odpowiedzialne za tworzenie silnych skojarzeń bodziec–nagroda i rozwój uzależnienia.

„DFNZ wykazuje bezprecedensowy profil farmakologiczny jak na opioid” – podkreśla Michaelides. „Jest silnym i bardzo skutecznym analgetykiem, ale w pewnych kontekstach przypomina częściowych agonistów receptorów, co uważa się za kluczowe dla bezpieczeństwa. Możliwość stosowania dawek terapeutycznych bez depresji oddechowej ma ogromne znaczenie.”

Wyniki badań podważają dotychczasowe przekonanie, że związki o wysokiej skuteczności wobec receptorów μ-opioidowych nie nadają się do opracowania jako bezpieczne leki przeciwbólowe. Autorzy sugerują, że DFNZ może znaleźć zastosowanie nie tylko w leczeniu bólu, ale również w terapii zaburzeń związanych z używaniem opioidów, potencjalnie przewyższając obecnie stosowane leki agonistyczne, które nadal wiążą się z ryzykiem depresji oddechowej.

Zespół planuje dalsze badania przedkliniczne, które umożliwią uzyskanie zgody regulacyjnej na rozpoczęcie badań klinicznych u ludzi. Potencjalnymi beneficjentami terapii mogą być pacjenci w okresie okołooperacyjnym, chorzy onkologicznie oraz osoby cierpiące na przewlekły ból, u których istnieje szczególnie duża potrzeba skutecznej analgezji.

Badanie zostało częściowo sfinansowane przez NIH Intramural Research Program oraz grant NIH/NIDA (DA056354).

Źródło: Nature, A μ opioid receptor superagonist analgesic with minimal adverse effects
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/s41586-026-10299-9