Naukowcy odkryli, jak zatrzymać produkcję toksycznych białek w mózgu chorych na Alzheimera

Choć lekarze i naukowcy od dawna wiedzieli, że choroba Alzheimera wiąże się z gromadzeniem toksycznych fragmentów białek w mózgu, zrozumienie mechanizmu ich powstawania wciąż sprawiało trudności.

W nowym badaniu naukowcy z Northwestern University ustalili dokładnie, kiedy i gdzie toksyczne białka odkładają się w mózgach pacjentów z Alzheimerem – a przy okazji odkryli, że pewien zatwierdzony przez FDA lek, stosowany od dziesięcioleci, potrafi zatrzymać ten proces, zanim w ogóle się rozpocznie.

Analizując modele zwierzęce, ludzkie neurony oraz tkankę mózgową od pacjentów wysokiego ryzyka, zespół stwierdził, że szczególnie toksyczny fragment białka zwany amyloidem-beta 42 gromadzi się wewnątrz pęcherzyków synaptycznych neuronów – maleńkich struktur służących neuronom do przekazywania sygnałów. Gdy naukowcy podali zwierzętom i ludzkim neuronom lewetyracetam (tani, wieloletni lek przeciwpadaczkowy), zapobiegł on tworzeniu się amyloidu-beta 42.

„Podczas gdy wiele leków na Alzheimera dostępnych obecnie na rynku, takich jak lekanumab czy donanumab, jest zatwierdzonych do usuwania istniejących blaszek amyloidowych, my zidentyfikowaliśmy mechanizm, który zapobiega produkcji peptydów amyloidu-beta 42 i blaszek amyloidowych” – powiedział Jeffrey Savas, współautor korespondencyjny, profesor nadzwyczajny neurologii behawioralnej w Northwestern University Feinberg School of Medicine. „Nasze wyniki odkryły nową biologię i otworzyły drzwi do nowych celów terapeutycznych.”

Badanie ukazało się 11 lutego w czasopiśmie Science Translational Medicine.

Lek przeciwpadaczkowy wkracza do walki z Alzheimerem

W centrum odkrycia znajduje się białko prekursorowe amyloidu (APP), które odgrywa istotną rolę w rozwoju mózgu i tworzeniu synaps. Jego nieprawidłowe przetwarzanie może prowadzić do powstawania peptydów amyloidu-beta, kluczowych w rozwoju choroby Alzheimera. Naukowcy z Northwestern odkryli, że sposób transportu APP decyduje o tym, czy neuron wytworzy amyloid-beta 42.

Podczas cyklu pęcherzyków synaptycznych – fundamentalnego procesu leżącego u podstaw każdej myśli, ruchu, wspomnienia czy odczucia – lewetyracetam wiąże się z białkiem SV2A. Ta interakcja spowalnia etap, w którym neurony recyklują składniki pęcherzyków synaptycznych z powierzchni komórki. Zwalniając ten proces recyklingu, lek umożliwia APP dłuższe pozostawanie na powierzchni komórki, co kieruje go z dala od szlaku produkującego toksyczne białka amyloidu-beta 42.

„W naszych trzydziestych, czterdziestych i pięćdziesiątych latach życia nasze mózgi są generalnie zdolne do kierowania białek z dala od szkodliwych szlaków” – powiedział Savas. „W miarę starzenia się ta ochronna zdolność stopniowo słabnie. Nie jest to oznaka choroby – to po prostu część procesu starzenia. Jednak w mózgach rozwijających Alzheimera zbyt wiele neuronów zbacza z właściwej drogi i właśnie wtedy dochodzi do produkcji amyloidu-beta 42. Potem pojawia się tau (czyli »splątki«), potem obumieranie komórek, otępienie, neuroza zapalna – i wtedy jest już za późno.”

Lek należałoby przyjmować „bardzo, bardzo wcześnie”

Aby skutecznie zapobiegać objawom Alzheimera, osoby wysokiego ryzyka musiałyby zacząć przyjmować lewetyracetam „bardzo, bardzo wcześnie” – jak podkreślił Savas – możliwie nawet 20 lat przed tym, zanim nowe badanie diagnostyczne zatwierdzone przez FDA wykryłoby nawet nieznacznie podwyższony poziom amyloidu-beta 42.

„Nie można go zażywać wtedy, gdy ma się już demencję, ponieważ mózg przeszedł już szereg nieodwracalnych zmian i nastąpiła znaczna śmierć komórek” – powiedział Savas.

Z tego powodu Savas i jego zespół zamierzają podjąć próbę identyfikacji populacji pacjentów z genetycznymi formami Alzheimera, w tym pacjentów z zespołem Downa. Choć takich pacjentów jest stosunkowo niewielu, to właśnie oni mogą odnieść największe korzyści z tych odkryć.

Analiza istniejących danych klinicznych

Korzystając z faktu, że lewetyracetam jest lekiem zatwierdzonym przez FDA i powszechnie stosowanym, zespół przeanalizował istniejące dane kliniczne, aby sprawdzić, czy pacjenci z Alzheimerem przyjmujący ten lek doświadczali wolniejszego pogorszenia funkcji poznawczych. Dane uzyskano z Narodowego Centrum Koordynacji ds. Alzheimera. Analiza korelacyjna wykazała, że pacjenci z Alzheimerem przyjmujący lewetyracetam żyli znacząco dłużej od momentu diagnozy pogorszenia funkcji poznawczych do śmierci w porównaniu z osobami przyjmującymi lorazepam lub niestosującymi żadnych leków przeciwpadaczkowych.

„Choć skala zmian była niewielka (rzędu kilku lat), analiza ta potwierdza pozytywny wpływ lewetyracetamu na spowolnienie postępu patologii alzheimerowskiej” – powiedział Savas.

Badanie mózgów osób z zespołem Downa

Oprócz genetycznie zmodyfikowanych modeli mysich i hodowanych ludzkich neuronów, naukowcy analizowali również tkankę mózgową pobraną od zmarłych pacjentów z zespołem Downa, którzy odeszli w wieku 20–30 lat w wyniku wypadków samochodowych lub innych zdarzeń. Ponad 95% pacjentów z zespołem Downa rozwija wczesną i agresywną postać Alzheimera około 40. roku życia, ponieważ gen APP jest powiązany z chromosomem, który ulega potrojeniu w ich genomie.

„Uzyskując mózgi pacjentów z zespołem Downa, którzy zmarli w wieku 20–30 lat, wiemy, że ostatecznie i tak rozwinęliby Alzheimera, co daje nam możliwość badania bardzo wczesnych zmian w ludzkim mózgu” – powiedział Savas.

Badanie wykazało, że mózgi te charakteryzowały się taką samą akumulacją białek presynaptycznych, jaką laboratorium Savasa znalazło wcześniej w inżynieryjnych modelach mysich.

„To, co my i inni naukowcy nazywamy paradoksalnym stadium choroby Alzheimera, polega na tym, że zanim dojdzie do utraty synaps i otępienia, pierwszą rzeczą, która się wydarza, jest akumulacja białek presynaptycznych” – powiedział Savas. „Można więc przypuszczać, że gdyby pacjentom z zespołem Downa zaczęto podawać lewetyracetam w latach nastoletnich, miałoby to rzeczywisty efekt profilaktyczny.”

Savas zaznaczył, że lewetyracetam „nie jest doskonały” i że lek bardzo szybko rozkłada się w organizmie. Trwają prace nad jego udoskonaloną wersją, która działałaby dłużej i skuteczniej celowała w mechanizm zapobiegający tworzeniu się blaszek.

Źródło: Rutgers University
DOI: dx.doi.org/10.1172/jci.insight.195254